化反应的机理不同，可分为两个类型。羟醛酶催化的羟醛反应在水溶液和中性的溶剂中进行，实验不用严格的条件或者保护措施，因此科学家对酶催化反应的兴趣没有减少。万方数据中国计量学院硕士学位论文图催化机理类型的羟醛酶通过烯胺机制来催化羟醛反应，其中以赖氨酸为代表。二羟基丙酮磷酸酯的羰基和赖氨酸的氨基缩合形成亚胺，亚胺和烯胺的互变，在和另种醛发生羟醛反应，生成的亚胺中间体水解条件下释放出羟醛反应的产物。图催化机理类型的羟醛酶通过氨基酸和金属络合来催化羟醛反应，其中以组氨酸为代表。二羟基丙酮磷酸酯的羟基和羰基与组氨酸和金属锌离子络合物的活性位点相结合。供电基团进攻容易掉质子氢的络合物，形成烯醇式络合物。烯醇式络合物进攻另种醛，同时组氨酸和金属锌离子络合物从产物中释放出来。万方数据中国计量学院硕士学位论文这些生物催化的过程为以后的小分子催化剂的发展提供了些模板，现在报道的很多反应的机理都是基于这两类反应机理。酶对其催化的反应类型和底物选择具有高度的专性。具体说羟醛酶只会在特定空间和对特定的底物进行催化，这使得羟醛酶的作用的范围变窄。自然界中羟醛酶的高效性促使着科学家创造出能够在选择性和产率上和酶样的小分子，同样能够扩大底物范围。金属催化剂催化不对称羟醛反应金属和金属络合物是研究的最为普遍的化学催化剂，并且取得了显著成果，有些在工业生产已经广泛应用。目前报道，各种各样金属可以不对称催化羟醛反应。这些金属催化的羟醛反应的机理类似于类型的羟醛酶通过氨基酸和金属络合来催化羟醛反应。金属催化剂多被归类为双功能催化剂，因为他们在反应中既可以作为活性的供体，也可以作为活性的受体，代表类型是类的催化剂，。金属催化剂参加的反应可以减少副产物产生。贵金属催化芳香醛和丙酮的羟醛反应年等首先报道了贵金属金不对称催化羟醛反应，。后来几年，等又报道了贵金属银不对称催化羟醛反应。实验组应用氰基甲酸甲酯和醛在金的催化作用下生成高产率高对应选择性的产物，相比在银的催化作用下，产物的选择性减少。万方数据中国计量学院硕士学位论文图贵金属催化不对称羟醛反应年以来，实验组报道铑苯化合物催化芳香醛和环己酮环戊酮和丙酮的不对称羟醛缩合反应，最高产率是。环己酮和环戊酮相比丙酮不仅收获了高选择性的产物，而且产物的收率也很好，但是反应条件，反应时间和反应底物的局限性会影响铑金属催化剂催化不对称羟醛反应。表铑苯化合物催化芳香醛和环己酮环戊酮和丙酮的羟醛万方数据中国计量学院硕士学位论文配体的催化芳香醛和丙酮的羟醛反应，联二萘酚其分子中的两个萘环不共面，是种轴对称典型手性化合物，具有很强的手性诱导作用，用其单对映异构体能制备各种手性催化剂手性诱导剂和拆分剂。许多科学家基于配体的结构已经研发出许多催化剂，其中最著名的催化是由研究报道的。年，等首次研究报道金属镧锂的配合物不对称催化分子间羟醛反应。仅用镧锂的配合物催化各种酮芳香酮丙酮和丁酮和芳香醛的反应。新戊醛的反应获得比较好的对应选择性和适中的产率。可以从图表中发现，催化剂的催化效率比较低，酮用量是醛用量的倍。同时，由于催化剂的催化效率低会延长反应时间。万方数据中国计量学院硕士学位论文图镧锂的配合物脂肪醛和酮类不对称羟醛反应年，课题组用钯的衍生物催化苯乙酮和芳香醛的反应，以二甲醚作反应溶剂，用催化剂和倍量的苯乙酮反应小时结束。尽管催化剂的催化活性增加了，但是对映选择性相比镧锂的配合物催化剂降低。万方数据中国计量学院硕士学位论文图钯的配合物脂肪醛和酮类不对称羟醛反应年到现在科学家们，不断努力研发新的配体。年课题组研究出新的镧锂的配合物相比原来的镧锂配体扩大了底物的范围，但是在很多反应条件下催化效率偏低。年该课题组报道了利用年的镧锂催化炔酮和醛在温和的条件下的反应，该催化反应的产物是合成福司曲星药物重要中间体。其他金属催化芳香醛和丙酮的羟醛反应年和报道二胺和硝酸锌共同催化对硝基苯甲醛和丙酮的羟醛反应，对映选择性低，只有产率。同年，等报道了锌脯氨酸催化剂不对称催化芳香醛和丙酮的反应，得到很低的产率和对映选择性。图胺和锌配合物脂肪醛和酮类不对称羟醛反应和报道利用螺硼内酯用于催化芳香醛和丙酮的反应。对于般的醛，对映选择性很高，但产率般。随后，在万方数据中国计量学院硕士学位论文相同条件下，他们选择位没有支链的芳香醛反应，分别获得及。图螺硼内酯用于催化芳香醛和丙酮不对称羟醛反应有机小分子催化剂催化不对称羟醛反应有机小分子催化剂催化直接不对称羟醛反应的烯胺机理类似于生物酶机理的类型。早在世纪年代，等就发现脯氨酸能够催化分子内的不对称反应，并具有高度的对映异构体选择性和较高的化学产率。该反应还被人们用于类固醇和许多天然产物的合成来合成许多有用的化合物。直到年，等首次报道有机小分子催化分子间的不对称羟醛反应。虽然生物大分子在体内的催化反应由于环境的改变与在体外有所不同，但他联想到有机小分子可能会在些方面起到生物大分子作用，于是产生了脯氨酸等具有良好的不对称催化性能的有机小分子催化剂，并较好地应用于羟醛反应。脯氨酸催化芳香醛和丙酮的羟醛反应年等报道了脯氨酸催化丙酮与芳香醛以及带支链的脂肪醛在二甲基亚砜作溶剂的不对称直接羟醛反应，并考查了系列氨基酸的活性。研究发现在脯氨酸催化的羟醛反应取得的的产率和的对映选择性，可见脯氨酸催化活性都优于其他的氨基酸的。同时脯氨酸催化反应有较好的底物选择范围，对于少量的脂肪醛都表现出良万方数据中国计量学院硕士学位论文好的催化活性。如若采用没有支链的醛做底物，与丙酮在脯氨酸催化下得不到期望的产物，产物的化学产率和对应选择性很低。表脯氨酸催化丙酮与芳香醛不对称羟醛反应年，等研究发现以脯氨酸为催化剂，二甲基亚砜为溶剂，多种芳香醛和位有取代基的脂肪醛可与过量的丙酮或羟基丙酮在室温下反应，得到具有光学活性的羟醛反应产物。产物的收率和对映选择性的高低取决于醛组分的结构，对般的芳香醛，反应产物化学产率不高，对映选择性在左右脂肪醛中，异丁醛与丙酮反应的产率和对映选择性最高，可分别达到和。万方数据中国计量学院硕士学位论文脯氨酸衍生物催化芳香醛和丙酮的羟醛反应尽管脯氨酸应用于大量的羟醛反应中优点很显著，但脯氨酸催化反应时间长和底物范围小的缺点，研究人员研发出更多的催化剂来克服这些局限性。其他氨基酸催化剂等，设计对脯氨酸化学结构改造的催化剂用来催化对硝基苯甲醛和丙酮的羟醛反应。主要的氨基酸包括组氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，缬氨酸，催化反应产物的产率低于，氨基酸天冬氨酸谷氨基酸，和苏氨酸，。甲基化的缬氨酸催化反应产率也低于。氮杂环丁烷和哌啶催化效率都比脯氨酸吡咯烷的结构要低。可见如果将环上的元素换掉后，得到的结果都很差。可喜的是，脯氨酸吡咯环上的取代的衍生物也有比脯氨酸催化得到更高的产率和对映选择性。万方数据中国计量学院硕士学位论文表不同氨基酸催化丙酮与对硝基苯甲醛不对称羟醛反应脯氨酰胺类催化剂脯氨酰胺类催化剂在催化羟醛反应中应用最为广泛。年，龚流柱等研究出新型含有脯氨酸酰胺和末端羟基的有机小分子催化醛和丙酮的不对称羟醛反应。当催化剂的用量达到时，在较宽的底物范围内给出较高的对映选择性，芳香醛大于值和脂肪醛大于值。年以后，龚流柱研究组通过对羟脯氨酰胺催化剂变化和底物的拓展，研究对羟醛反应的影响，但是此类反应通常在低温条件下才能表现出良好的对映选择性。催化剂结构中的羟基与酰胺基同时与底物醛羰基形成氢键稳定九元环过渡态，提高万方数据硕士学位论文特拉匹韦中间体催化不对称反应研究作者翁晨晨导师卢秀莲教授周益峰副教授学科生物化学与分子生物学中国计量学院二〇四年三月万方数据，万方数据中图分类号，学校代码密级公开硕士学位论文特拉匹韦中间体催化不对称反应研究作者翁晨晨导师周益峰申请学位理学硕士培养单位中国计量学院学科专业生物化学与分子生物学研究方向药物合成二〇四年三月万方数据独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中国计量学院或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名签字日期年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解中国计量学院有关保留使用学位论文的规定。特授权中国计量学院可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印缩印或扫描等复制手段保存汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。保密的学位论文在解密后适用本授权说明学位论文作者签名导师签名签字日期年月日签字日期年月日万方数据致谢本文是在导师周益峰老师的精心指导和悉心关怀下完成的。我由衷地感谢我的恩师在学习和科研中给我的大量指导。恩师渊博的学识，敏锐的思维，严谨的治学态度和孜孜不倦勇于创新的科研精神潜移默化中改变了我对科研的态度，也终将影响我今后的人生。感谢生命科学学院的各位领导和老师的指导和关心。感谢在我完成毕业论文期间，实验室老师同学等给予我的莫大帮助和支持，他们是卢秀莲老师，熊小霞，蒋晗，胡嘉磊，任峰波等。和你们起埋头实验和快乐生活的日子将永远印铭记于心。在此我深深地感谢所有关心支持和帮助过我的老师和同学朋友。最后，特别感谢我的父母家人和朋友，是你们直的支持和关心让我能顺利地完成学业。翁晨晨年月万方数据特拉匹韦中间体催化不对称反应研究摘要不对称催化反应在有机化学合成反应研究中有十分重要的地位，越来越多的化学家关注不对称催化反应的研究。现在最完善的不对称合成技术是生物体内的酶。许多科研工作者利用有机化合物金属作为催化剂催化反应试图形成像酶样的高效催化体系。不对称催化反应的研究是开发手性药物材料及香料的强大的科学依据。虽然我们在金属催化不对称反应中取得很好的成绩，但面对低碳绿色环保经济时代的来领，科学家面临更大的难题。近几年，不含金属的有机小分子催化备受瞩目。在提高原子利用率，提高催化剂的催化效率，降低能耗方面，我们还需要做进步的努力。有机胺类作为非金属的有机催化剂有着较高的催化活性。许多非金属催化剂显示出类似酶的特性，高效性高选择性低毒。目前最成功的有机胺类催化