。将上面求得参数日与代入式中，得到原始数据序列狄色系统模型主。掣。掣，。掣。女鱼吡，月上式中称为边值。将边值取为在理论上是不合理，怎样确定边值目前还没有最佳方法，已有不少文献对其进行了有益讨论。关于等距序列讨论此时原始数据序列灰色系统模型可简化为。，々旺。“扫，月文献给出式改进公式为刍毗，文献给出式改进公式为王皇。“七，肝口其中参数赫为边值修正项。文献提出了种基于遗传算法估计灰色模型中参数与边值方法。”幻下降，各组织浓度及其下降速率也不尽相等，可见问题非常复杂。正由于问题过于复杂，临床应用诸多不便，实际运算也存在诸多困难。房室模型并非药物固有药物动力学指标，机体也无此解剖学问隔。用同药物试验，在些人呈二室模型，另些人可能呈室或三室模型。即使是对同个人，同药物静脉注射时呈二房室模型而口服则可能呈单房室模型。在分布相时药物实际上已开始消除，到达消除相时可能已有相当部分药物己被消除。如果用血管外给药口服肌注等，分布相常被吸收相掩盖。如果早期此时血药浓度变化较快取样间隔过疏，这些时相划分仅靠血药浓度测定，很难据此准确划分时相。勘菱医科大学硕开究生学位论文因此，越来越多临床药学专家及研究者逐渐放弃房室模型而转向采用适用于所有药物无房室方法月。月来解决实际问题。我们希望借用世纪年代兴起灰色系统理论，探索简便易用适用于适用于各种情况无房室方法，以期能为医药学研究者提供定指导作用。重庆医科大学硕七研究生学位论文第部分灰色系统理论简介灰色系统理论创立源于世纪年代。邓聚龙教授在年上海中美控制系统学术会议上所作“含未知数系统控制问题”学术报告中首次使用了“灰色系统”围。年，邓聚龙发表了“参数不完全系统最小信息正定”“灰色系统控制问题”等系列论文，奠定了灰色系统理论基础。他论文在国际上起了高度重视，美国哈佛大学教授系统与控制通信杂志主编布罗克特给予灰色系统理论高度评价。于是有众多中青年学者加入到灰色系统理论研究行列，探索灰色系统理论及其应用研究。所谓灰色系统是指部分信息己知而部分信息未知系统，灰色系统理论所要考察和研究是对信息不完备系统，通过己知信息来研究雨预测未知领域从而达到了解整个系统目。灰色系统概念是由英国科学家艾所提出“黑箱”概念发展演化而来，是自动控制和运筹学相结合产物。艾什比利用黑箱来描述那些内部结构特性参数全部未知而只能从对象外部和对象运动困果关系及输出输入关系来研究类事物。灰色系统理论则主张从事物内部，从系统内部结构及参数去研究系统，以消除“黑箱”理论从外部研究事物而使已知信息不能充分发挥作用弊端。因而灰色系统理论被认为是比“黑箱”理论更为准确系统研究方法。灰色系统理论与概率论模糊数学起并称为研究不确定性系统三种常用方法。灰色系统理论具有能够利用“少数据”建模寻求现实规律良好特性，可以克服数据不足或系统周期短矛盾。目前，灰色系统理论得到了极为广泛应用。不仅成功地应用于工程控制经济管理社会系统生态系统等领域，而且在复杂多变农业系统，如水利气象生物防治农机决策农业规划农业经济等方面也取得了可喜成就。灰色系统理论在管理学决策学战略学预测学未来学生命科学等领域均展示了极为广泛应用前景。灰色系统是通过对原始数据收集与整理来寻求其系统发展变化规律。其理由是尽管客观系统所表现出来现象纷繁复杂，但其发展变化有着自己客观皇鉴堕型查兰堡主!壅竺兰篁堡苎逻辑规律。即原始数据是系统整体备功能例阱凋统反映，因此，如何通过敞乱原始数据系列去寻找其内在发展规律就显得特别重要。灰色系统理论认为任何系统灰色序列都能通过种生成，弱化其随机性而呈现出该系统本来规律。也就是通过灰色数据序列可以建立系统反应模型，并通过该模型预测系统可能变化状态。重庆医科大学硕士研究生学位论文第二部分灰色系统模型建模方法基本概念砹时间序列为，“其对应原始数据序列为工工苴“令，当，称序列为等距序列。当，序列为非等距序列。传统灰色系统模型建模方法原始数据序列,次累加生成序列为””，。其中””，从次累加生成序列还原为原始数据序列筝计算公式为砸。警兰塑当次累加生成序接近于非齐次指数规律变化时，序列响应函数是微分方程掣剧”忙。㈣，工，解㈩，。鱼。重庆医科大学硕士研究生学位论文其中未知常数与为待辨参数。序列离散响应函数为工，工汨，却㈣，鱼艘“以确定待辨参数口与为了确定待辨参数与，可用下面差分方程代替微分方程学。㈩其中些盟丛业!盟女，。女々。再用下面数据代换平滑差分方程中女五，七，打。可得平滑后差分方程为訾划Ⅲ㈣々，工上式中称为背景值，称为背景参数。背景参数兄目前还没有最佳取值方法，已有不少文献对其进行了有益讨论，在大部分解决实际问题文献中，通常还是按文献取背景参数为。将原始数据序列次累加生成序列代入上式，用矩阵方程可确定待辨参数与重庆医科大学硕士研究生学位论文其中口。”，上将上面求得参数日与代入式中，得到原始数据序列狄色系统模型主。掣。掣，。掣。女鱼吡，月上式中称为边值。将边值取为在理论上是不合理，怎样确定边值目前还没有最佳方法，已有不少文献对其进行了有益讨论。关于等距序列讨论此时原始数据序列灰色系统模型可简化为。，々旺。“扫，月文献给出式改进公式为刍毗，文献给出式改进公式为王皇。“七，肝口其中参数赫为边值修正项。文献提出了种基于遗传算法估计灰色模型中参数与边值方法。”幻有加，故用这个房室平均血药浓度表示其房室血药浓度，就可避免计算结果产生较大误差，从而更准确地模拟药物在体内处置过程。生理房室模型文中对组模拟生理和生化参数分别求出了生理房室模型和生理模型数值解。通过两组解比较，说明生理房室模型可以描述药物在体内处置过程中细微变化。三马尔科夫药动学模型生理模型和生理房室模型可以描述药物在体内各个组织器官中处理过程，但这两种模型较之房室模型更为复杂，利用马尔科夫过程建立个模型，其功效与生理模型相同，但模型求解要相对简单些。重庆医科大学硕士研究生学位论文在生理模型中，将动脉静脉和肺合并称为液系统，单独列出肝脏和胃肠其它器官合并用表示，构造出马尔科夫模型爿。在马尔科夫模型中，血液系统血药浓度是动脉静脉和肺平均血药浓度，中血药浓度是心脑肾皮肤脂肪和肌肉平均血药浓度，只有肝脏和胃肠血药浓度与生理模型中致。利用马尔科夫模型可以精确求解肝脏和胃肠Ⅱ药浓度随时问变化规律。消除消除马尔可夫模型仿此可以构造出马尔科夫模型和马尔科夫模型。马尔可夫模型马尔可夫模型四非线性动力学在消除动力学模型中，当体内药量血药浓度超过机体最大消除能力时，将为恒量消除零级动力学而药量血药浓度降至最大消除能力以下，将转化为恒比消除级动力学。这种存在动力学转换情况下，药物消除不能用种统重庆医科大学硕二研究生学位论文简单线性过程描述，故称非线性动力学，月口，Ⅲ口拍，消除。若药使用剂量能使其在体内消除级动力学转为零绒，继续使用该剂量，药浓度将会出现持续上升，而不能达到稳态浓度。非线性动力学是在药物浓度超过界限时，参与药物代谢酶发生了饱和现象所引起。可以用描述酶动力学方程式即著名米氏方程卉口凰来进行研究。式，为时刻药物浓度，指时刻药物浓度消除速率为模型待估参数。为该过程理论上最大消除速率为常数，相当于恰可产生时药物浓度。医学上些重大课题，如高血压冠病癌症等迄今尚未找到疗效卓越新药。寻找新药方式，正在逐渐从定性型转向定量型。药物动力学数学模型近年来研究和应用，日益证明了它在药学领域中占有特殊重要地位。因为药物动力学是门用数学分析手段来处理药物在体内动态变化过程学科，是“数学药学”重要组成部分，它分析方法已经渗透到药剂学，生物药剂学，药物治疗学，临床药剂学，临床药理学，分子药理学，生物化学，药理学及毒理学等多门学科领域中，推动着这些学科快速发展。药物动力学数学模型对临床治疗选择所需有效血药浓度最适剂量，负荷剂量，给药周期以及连续用药是否会在体内发生蓄积，设计最优给药方案等具有重要实用价值。联合国世界卫生组织在份技术报告中曾强调指出“对评价药物疗效与毒性来说，药物动力学研究，不仅在临床药理研究阶段，而且在新药研究所有阶段都很重要。”早在年代后期，就发现，药物药理作用可以用血药浓度来说明。药物药理作用强度多与作用部位药物浓度有关。药物在血液中浓度又常反映作用部位浓度。药物治疗关键就在于使药物浓度维持在最低中毒浓度以下和最低有效浓度以上。而体内药物浓度通过各种途径消除是随时间变化，利用药物动力学数学模型把血药浓度随时间变化过程绘成“血药浓度时问”曲线，可以确定药物浓度最大值，达到最大值所需时间，出现有效浓度和维持有效浓度时间，计算药物生物半衰期，反映药物在体内吸收分布代泄和排泄特点等。重庆医科大学硕士研究生学位论文综上所述，药物动力学数学模型已成为种新有用工具，它在药学领域单具有广泛应用。参考文献孙瑞元，郑青山主编数学药理学新论北京人生出版礼，刘昌孝编著药物评价学京化学川川版礼刘昌孝，钟大放，韩国柞等实约物动力学北京中国医药科技版，陈小全，周鲁，周秀饱生理药物动力学研究进展曲南民族学院学报杨静化生理房室药动学模型生物数学学报杨静化，张琪马尔可火药物动力学模型生物数学学报杨静化，宋祥珍预报静脉血药浓度药动学模型中国药科人学学报罗松柏，何绍雄生理药代动力学模型进展与应用药学学报勇血流限速生理药动学模型平均稳态浓度中国医学物理学杂志刘皋林，张正行，安登魁数学模型在药效动力学研究中应用药学进展赵冬梅，李燕，卢业兹药物究在新药开发中作用药学学报胡中，黄圣凯槐定碱生理药动学模型中国药理学与毒理学杂志胡中，谢永新群体分析在生理药动学模型中应用药学进展丁勇药动学随机过程模型数学实践与认识勇，张银娣静脉滴注临床决策应用数学与计算数学学报苏银法种米氏消除药物药代动力学参数和优化方法中国临床药理学与治疗学张万琴，郑国杰等药物在人体代谢中数学模型数学实践与认识颜敏，刘建平中药药物动力学研究进展药学进展张继稳，钟大放，毕殿洲单室模型药物血管外给药零级级释放药物动力学中国药理学通报下降，各组织浓度及其下降速率也不尽相等，可见问题非常复杂。正由于问题过于复杂，临床应用诸多不便，实际运算也存在诸多困难。房室模型并非药物固有药物动力学指标，机体也无此解剖学问隔。用同药物试验，在些人呈二室模型，另些人可能呈室或三室模型。即使是对同个人，同药物静脉注射时呈二房室模型而口服则可能呈单房室模型。在分布相时药物实际上已开始消除，到达消除相时可能已有相当部分药物己被消除。如果用血管外给药口服肌注等，分布相常被吸收相掩盖。如果早期此时血药浓度变化较快取样间隔过疏，这些时相划分仅靠血药浓度测定，很难据此准确划分时相。勘菱医科大学硕开究生学位论文因此，越来越多临床药学专家及研究者逐渐放弃房室模型而转向采用适用于所有药物无房室方法月。月来解决实际问题。我们希望借用世纪年代兴起灰色系统理论，探索简便易用适用于适用于各种情况无重庆医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交