1、核心作用，加强了细胞自噬在克罗恩病发病机制中重要作用。同样，上皮屏障功能在发病机制中重要性以前强调和与疾病关联性体现在与新关联，它可以在肠道炎症中调节屏障保护宿主反应。许多被新发现候选基因，包括和,参与调节细胞反应各种方面。因此，除了型辅助性细胞先前通过与诸如关联性分析所确定，现在我们结果涉及了所有三个细胞活化组成部分结扎，共刺激以及白细胞介素信号发送。值得注意是，这些过程是免疫记忆发展关键，并且在和细胞内也是常见。我们对最新位置候选基因功能在进行了讨论。非欧洲人与欧洲人之间比较最近针对复杂疾病大型跨系谱遗传研究表明，大部分风险相关基因位点在不同人口中是相同。这种基因位点共同性程度是很难被确切描述，因为非欧洲群体样本量往往是远小于欧洲群体样本，相关位点检测就受到了统计功效限制。尽管我们研究囊括了个非欧洲大群体样本，是目前为止最大针对非欧洲人研究，这个样本量与个人欧洲人样本相比仍然很小。因此，我们认为大部分已知风险位点。
2、分常见。这进步增加了人们对用于解释大量人口位点“假设关联”模型质疑。虽然疾病风险位点大部分在人群中都是共同，我们可以发现些在不同人群中表现出效应异质性位点。大部分欧洲人在和风险变异在东亚人种个体中并没有出现。相对较小非欧洲人群样本量以及仅仅是基于欧洲人重测序免疫芯片选取制约了我们发现那些在欧洲人中是单形，而在非欧洲人中是多形位点能力。针对大量非欧洲人病例以及控制组靶向重测序工作与那些在欧洲人群中所做工作样可能会发现这种关联，并进步揭示出遗传结构,。非欧洲人群过小样本量同样也限制了发现效应异质性检验效能相比欧洲人群而言，所以我们有可能高估了不同人种组间致病位点共享度。除了不同人种人口之间有着不同等位基因频率，模式也可以发生巨大变化。这种变化进步使得不同人群之间复杂疾病遗传结构比较变得更加困难。比如，我们观察到了和位点显著优势异质性，这潜在地说明了基因与环境相互作用增加了变异。虽然这假设是有引人注目，效应量异质性也可被个。
3、究范围增加了额外个欧洲系谱个体以及个非欧洲系谱个体。利用这些数据，我们希望能找到新风险基因位点，并且对不同系谱人群中易感基因遗传结构进行比较。结果研究设计在进行质量控制以及千人基因组归因之后第阶段年八月，我们共统计了例克罗恩病，例溃疡性结肠炎以及欧洲系谱人口对照组来进行克罗恩病溃疡性结肠炎和综合克罗恩病和溃疡性结肠炎结果分析。我们增加了例克罗恩病例溃疡性结肠炎和对照人口免疫芯片基因分型来进行重复验证。进行重复验证人群包含了非欧洲系谱例克罗恩病例溃疡性结肠炎和对照人口.，所以我们使用了主成分分析来将个体分入四组中组欧洲系谱伊朗系谱印度系谱和东亚系谱.。我们还使用混合线性模型对每个组别进行了病例对照试验。为了将我们对欧洲系谱元分析统计量和欧洲系谱重复实验结果结合起来，我们使用了固定效应元分析。在此之后，与处理方式相同，我们进行了贝叶斯跨系谱元分析以使效应大小与人之间遗传距离相关，由平均固定指数估计所有。对于跨系谱元分析，。
4、及对照组进行测序归因研究方法，这些研究将更加深入地调查致病变异并有更强能力来绘制出在不同人种中遗传结构。与这个在欧洲人中趋异等位基因频率起千人基因组项目发布英国英格兰和苏格兰，.西欧血统犹他州居民，.西班牙伊比利亚人，.芬兰人，.，说明了先前报告关联性可能是在定程度上受到了人口分层影响现在在线性混合模型分析中能被更好地计算。总之，我们现在认为在这个位点中个是与患病风险相关。如果我们将.−.作为校正后单侧检验所得值是否有意义阈值，在先前只针对欧洲人元分析中最初确认个相关中，有个结果与至少个其他人种分析结果是致。在针对日本印度和韩国非欧洲人群中确定个非位点个为克罗恩病，个位溃疡性结肠炎中个与东亚，印度和或伊朗人群中克罗恩病或溃疡性结肠炎有关−中文字出处,.细胞与医学遗传学实验文献翻译文献标题来源期刊选课代码.姓名专业届临床医学学号班级关联分析确定了个炎症性肠病易感基因位点及其在人群中共同遗传风险炎症性肠病包括慢性复发性肠。
5、个位溃疡性结肠炎中个与东亚，印度和或伊朗人群中克罗恩病或溃疡性结肠炎有关−。剩下个中个没有出现在免疫芯片上。在先前报道在号染色体上发现了个在东亚人群中关联信号.−，但是它与欧洲人群中密切相关.−。接下来，我们进行了系列分析，以将最新发现相关性位点按重要性排列。从总共人提供两组外周血液样本表达数量性状基因座分析中，我们得知个新发现相关中个具有作用.。其中两个还具有作用。在和停泊位点与包括腹腔疾病和类风湿性关节炎在内多种其他免疫介导性疾病有关。它对于相关基因位点和在内个基因具有作用。对具有作用，并且对于具有作用.。这两个都位于已知超敏反应和多种细胞组蛋白修饰位点中。与大量标记相比，在个中只有个位点与已知错义编码变种表现出高度连锁不平衡.。为了与我们先前公布结果进行有意义比较，我们使用现在达到全基因组显著关联所有位点重建了连接网络.。在新网络中，原先个基因被移除了。我们发现这些基因相比网络中其他基因明显有更大值−以及更少相。
6、两个人种这些未被检测致病变异位点不同标记所加强。虽然免疫芯片密集地涵盖了个最近被关联位点，但是选取是基于千人基因组项目实验性低覆盖测序数据。约个被列入，分析设计成功率约为。因此，致病变异可能未被检测到，即使是在免疫芯片密集精细定位区域，并且发生这种情况发生机会在非欧洲人群中仍然更大。直到这些相关位点致病变异被确定或者这些位点所有都被纳入了关联性检验，我们才能排除未被检测致病变异标注影响了我们所观察到效应异质性可能性。总之，我们进行了首次跨人种关联研究并确定了个风险位点，将已知风险位点数增加到了。这些位点起解释了导致克罗恩病.变异以及导致溃疡性结肠炎.变异。这些位点中大多数都是在不同人种群体中共同拥有，只有少数特定人群表现效应受到异质性例如或效应量例如影响。效应方向致性在那些只是显示出暗示性相关中十分常见，这明更加大跨人群关联性研究可能是种发现更多风险位点强有力方法。通过利用基于成千上万大量参考单倍型或是直接对大量病例。
7、能在全基因组意义上与非欧洲人口相关联。然而，当我们将个在欧洲人中独立相关与东亚群体进行比较时，我们观察到了效应方向显著正相关性溃疡性结肠炎.−以及克罗恩病.−.。此外，在只针对欧洲人关联性分析中得出了个具有暗示性相关−−，其中个与针对东亚分析具有相同效应方向.−。疾病相关效应方向存在着致性，同样地，考虑到所有基因型在免疫芯片上附加效应，可以说在欧洲人和东亚群体之间存在着较高遗传相关性克罗恩病.,溃疡性结肠炎.。鉴于罕见次要等位基因频率更可能是针对特定人群，这些高值也支持了归因变异大部分是常见。虽然印度和伊朗样本大小与东亚相比较小，我们在相关位点造成优势异质性证据东亚人群..−。先前报道欧洲人基因位点上前沿也只是名义上表现出与东亚人克罗恩病显著相关证据欧洲.−，东亚.−，效应异质性证据也是如此欧洲.，东亚.异质性.−。然而，并不是所有显示出显著优势异质性位点对非欧洲人群影响大小较低在三个独立信号中两个对东亚人风险影响要。
8、得多欧洲.，东亚.欧洲.，东亚.，尽管在两人群中有着相似等位基因频率。欧洲人基因中第三个风险变异与东亚人患病风险并不显著相关.，尽管这结论可能需要更多检验效能若要以.水准取得同样优势比来发现这变异，则需要检验效能。虽然发病率在发展中国家有升高趋势，但是对欧洲和非欧洲人群疾病临床表型可比较数据是有限。我们收集了例来自东亚，印度和伊朗患者亚型数据，并将这些数据与现有例欧洲临床表型进行比较。鉴于当前队列是最大可用于欧洲人和非欧洲人临床比较，我们进行了基本统计比较分析。总来说，我们数据表明欧洲和非欧洲人群之间些人口统计学差异，另外男性在克罗恩病上具有定优势非欧洲克罗恩病患者中为男性，而欧洲克罗恩病患者中位男性.−。此外，我们在非欧洲人群观察到更多狭窄疾病.−和肛周疾病.−和更少炎症性克罗恩病.−。溃疡性结肠炎在非欧洲人群，有更低广泛性结肠炎患病率.−，这点也反映在非欧洲人群有更低结肠切除术率.−。虽然这些数据已被回顾性地被收。
9、析中得出了个具有暗示性相关−−，其中个与针对东亚分析具有相同效应方向.−。疾病相关效应方向存在着致性，同样地，考虑到所有基因型在免疫芯片上附加效应，可以说在欧洲人和东亚群体之间存在着较高遗传相关性克罗恩病.,溃疡性结肠炎.。鉴于罕见次要等位基因频率更可能是针对特定人群，这些高值也支持了归因变异大部分是常见。虽然印度和伊朗样本大小与东亚相比较小，我们在相关位点与这个在欧洲人中趋异等位基因频率起千人基因组项目发布英国英格兰和苏格兰，.西欧血统犹他州居民，.西班牙伊比利亚人，.芬兰人，.，说明了先前报告关联性可能是在定程度上受到了人口分层影响现在在线性混合模型分析中能被更好地计算。总之，我们现在认为在这个位点中个是与患病风险相关。如果我们将.−.作为校正后单侧检验所得值是否有意义阈值，在先前只针对欧洲人元分析中最初确认个相关中，有个结果与至少个其他人种分析结果是致。在针对日本印度和韩国非欧洲人群中确定个非位点个为克罗恩病，。
10、作用对.相较于.。个基因被第次纳入网络，其中只有个是在新发现相关位点之中包括,和。因此，先前建立位点中个基因首次被导入网络，其中有个对应基因位点只被基因所报告，其中包括和。哪些在我们目前研究中未能达到全基因组显著性个新关联位点中基因，与网络中其他基因有着相似平均连通度分别为.和..，因此也在未来为它们在患病风险中贡献度提供了支持。个候选基因中个基因被选为分析候选基因。新发现相关位点生物学意义先前分析强调了在几个关键通路中化合物造成了易感性，许多化合物参与了先天免疫，细胞信号转导和上皮屏障功能。我们还需要进行精细定位以在新发现位点中找出可归因变异。为了满足这种需要，最近研究放宽了对“密切关联通路”定义。细胞自噬过程，是指在细胞质内容物被双层膜自噬体包围并被运输到液泡或溶酶体中进行降解和回收细胞内过程。细胞自噬参与了克罗恩病发病机制，因为和被识别为克罗恩病易感基因。新发现克罗恩病基因编码了种半胱氨酸蛋白酶，在这个过程中起。
11、炎症。这疾病影响了欧洲超过万人健康，并且在亚洲和发展中国家表现出不断增高发病率。被认为是由遗传性易感宿主体内肠道黏膜免疫系统对于体内共生细菌异常激活所导致。到目前为止，借助在欧洲系谱人群大规模全基因关联分析，个基因位点已经被认为与有关联。些在日本印度和韩国进行小规模分析还在人类白细胞抗原区外发现了新六个显著全基因关联性。其中三个位点，和随后被在欧洲人群中全基因关联性所证实。其余三个位点表现出相似效果并且有力证实了之前在欧洲分析所得关联性−。包括,些基因位点，最初被认为在欧洲人群中与有关，现在也被证明在非欧洲人群中也会造成定患病风险。不同人群中存在共同风险基因位点表明，结合不同系谱人群基因型数据会有助于额外相关基因位点被发现。这种跨系谱关联性分析已经成功地发现了些其他复杂疾病易感基因位点，包括二型糖尿病和类风湿性关节炎。在此次研究中，我们总共获取了个个体全基因或者数据免疫芯片基因型数据。与我们之前发表元分析相比较，此次。
12、了，最近发现与先前报道在非欧洲人群病例中收集前瞻性临床发现相符。讨论我们通过将额外个欧洲个体以及个非欧洲个体加入了我们以前研究名欧洲样本，确定了个额外易感位点。鉴于跨人种关联性研究主要确定是不同人群中共同风险位点，我们希望在研究同人种所有个体中发现相似相关位点数目。我们数据分析表明效应量显著区别很小，但有非常多相关位点影响，进步表明跨人种关联性研究在是种发现类似于复杂疾病新风险位点有力方式。此外，几乎所有在不同人种中共有遗传风险位点对于针对非欧洲人群疾病关联性研究和疾病风险预测研究都有着重要影响。首先，在个人群中显著相关可使该位点成为全世界人口风险可能影响因素。其次，我们数据表明，较大关联研究中估计出优势比可能会比本质上较小第二人口研究本身更好地反映第二相关变异效应量大小因为第二个研究抽样方差更大。最后，因为稀有等位基因比常见变异更可能被具体到个特定人群，不同人种之间共同风险位点确切数量意味着这些潜在致病变异位点是十。
参考资料：
（外文翻译）关联分析确定了38个炎症性肠病的易感基因位点及其在人群中的共同遗传风险（外文+译文）