1、“.....并在乳腺癌肿瘤病人标本中验证研究所得的关键分子与肿瘤治疗反应及预后的关系，筛选有诊断意义的分子标志开发出个预测肿瘤转移能力的甲基化标志物诊断试剂盒确定组蛋白修饰候选因子在肿瘤发生发展及侵袭转移中的作用提出作用机制的新假说，探讨在细胞中是否存在个通过蛋白相互作用而构成的结构网络和信息调控网络。为肿瘤诊断与治疗提供新的理论基础和分子靶标筛选出个对乳腺癌治疗及预后具有诊断意义的分子标志阐述在肿瘤微环境中，间质细胞及分子对肿瘤发生发展及侵袭转移影响及作用的分子机制，从间质细胞角度寻找阻断肿瘤侵袭转移的靶分子进步验证并估算贝叶斯网络的预测准确性。并基于新的数据得到改进的贝叶斯网络模型。发表篇的研究论文,篇的研究论文,申请专利项。研究内容预期目标通过体内外实验，阐明在肿瘤微环境中，促进单核细胞浸润和分化发育成为不同类型巨噬细胞的调控因素，及不同微环境下不同的巨噬细胞亚群影响乳腺细胞以及乳腺肿瘤细胞增殖和行为特征机制利用技术在全基因水平检测转录因子对全基因组范围内组蛋白修饰的影响......”。

2、“.....研究内容主要研究内容表观遗传重编程不仅在体细胞去分化和获得多能干性方面发挥关键性作用，也是细胞癌变过程中获得无限增殖和侵袭转移能力的物质基础。本项目拟在开展转移相关甲基化组学研究的基础上，筛选并鉴定出影响乳腺癌细胞转移能力的关键性甲基化变化位点及其网络，了解其在乳腺癌细胞获得转移能力重编程过程中作用，建立预测乳腺癌等恶性肿瘤转移能力的表观遗传分子分型体系。以肿瘤高甲基化基因为目标，以类组蛋白去乙酰化酶为对象，探讨作为组蛋白去乙酰化酶对组蛋白修饰及其对甲基化酶和结合蛋白相关因子的作用，筛选影响甲基化酶和结合蛋白的关键性因子明确相关关键性因子与甲基化酶和结合蛋白作用的分子机制，进步阐明基因发生甲基化的分子机制，进而揭示组蛋白修饰和甲基化的相互作用关系。探讨逆转甲基化在肿瘤治疗中的临床应用价值，在明确肿瘤组织异常甲基化基因表达变异肿瘤细胞转移功能关系的基础上，确定乳腺癌和肺癌转移能力的关键性甲基化变异位点及其网络......”。

3、“.....探讨组蛋白修饰如何影响基因的转录及这种调控形式如何影响恶性肿瘤发生发展及侵袭转移。包括新的组蛋白修饰复合物的发现和作用机制的探讨研究不同组蛋白修饰之间的相互影响，特定的组蛋白修饰与特定的基因转录激活或抑制的关系，组蛋白修饰和转录因子转录辅助因甲基化，转录抑制性的甲基化等，利用其特异性抗体进行分析，检测细胞发生时的组蛋白化学修饰变化规律。从以上两方面的研究出发，进而对潜在关键基因进行详细的生物学功能研究。特异的组蛋白修饰酶可能在调控中扮演关键角色。组蛋白三甲基化酶在乳腺癌中显著高表达，并与远处转移及较差预后密切相关，提示其在中亦可能扮演关键角色。相关课题组之前发现组蛋白去甲基化酶在信号通路及乳腺癌转移中起重要作用。课题将进步以及为研究对象，通过基因组学及质谱分析，研究它们和已知的相关的转录因子之间的相互关系。分离乳腺良性增生患者及乳腺癌患者微环境中的成纤维细胞，进行原代培养后，分析及的表达谱......”。

4、“.....以及不同侵袭转移能力高转移不转移的乳腺癌中上皮细胞与间质细胞的表达谱差异通过基因过表达或敲降的方法，研究这些差异表达的基因或对成纤维细胞及肿瘤细胞的生物学行为的影响，尤其是肿瘤细胞侵袭转移能力的影响发展三维细胞培养模式，将肿瘤细胞与基质细胞共培养，尽量模拟体内环境，研究这些差异表达的基因或对共培养后肿瘤细胞侵袭转移能力的影响，探讨改变细胞微环境对肿瘤侵袭转移的影响。从髓系细胞在不同病理状态下的乳腺组织中的浸润和群体变化入手，通过分析乳腺良性增生患者乳腺癌组织的局部微环境中，浸润性的髓系细胞包括浸润的肿瘤相关性巨噬细胞的活化和表型特征，特异性表达基因的改变，分析在乳腺癌发生的微环境中，促进单核细胞浸润和分化发育成为型肿瘤相关性巨噬细胞的调控因素，探寻促进乳腺细胞异常增殖分化的免疫细胞的相关因素和分子及其调控因素在我们已经建立的三维模拟人体体外免疫系统模型基础上，改进并建立起进行乳腺癌细胞静脉血管内皮细胞免疫细胞的共培养的三维模型通过活化髓系细胞......”。

5、“.....研究免疫细胞中的异常表达基因和分子对良性增生的乳腺细胞以及乳腺肿瘤细胞增殖和行为特征的影响并采用具有不同行为特征的肿瘤细胞以及在肿瘤细胞中采用基因过表达或敲除的方法，研究探讨其对浸润的免疫细胞分化的影响通过制备同类系小鼠骨髓嵌合体，进而在乳腺癌小鼠动物模型中，确证相关免疫的细胞活化因子在促进肿瘤细胞侵袭转移中的作用，并探讨肿瘤细胞产物对髓系抑制性细胞,产生的机制以及可能的阻断途径，从而在机体免疫水平探讨阻断肿瘤侵袭转移的策略。采用基因工程小鼠模型，研究信号通路在肿瘤微环境中与蛋白酶体激活因子等重要肿瘤因子动态相互作用及其动态调控的分子机制在解析这些调控机制的生理病理意义的基础上，通过肿瘤模型研究进步阐明肿瘤微环境中重要生物学因子对肿瘤发生发展的决定性作用以正常细胞和肿瘤细胞为模型，利用基因敲除等手段，近步阐明蛋白酶体与信号通路间的相互调节以及信号反馈机制利用正常表达及缺失的小鼠遗传背景的和小鼠，通过杂交建立亚等位基因表达的小鼠模型......”。

6、“.....通过对癌症发生的普遍特征肿瘤病理组织学分析等研究来探讨信号通路与蛋白酶体的交互作用。利用肿瘤基因表达和表观遗传学数据，采用计算生物学方法推测在恶性肿瘤干细胞中发生变化的表观遗传学调控网络。进步发展基于贝叶斯网络的因果推断方法。在恶的组装，组蛋白修饰复合物的调控，组蛋白修饰在肿瘤发生发展及侵袭转移中的作用和机制筛选组蛋白修饰复合物成分，包括等相关的甲基化酶复合物成分组蛋白磷酸化酶和雌激素信号途径相关的组蛋白修饰因子等验证组蛋白修饰复合物中各成员间的相互作用检测分离的组蛋白修饰因子对组蛋白修饰的影响及不同修饰间的相互影响检测组蛋白修饰因子对靶基因的选择性和表达的影响，以及组蛋白修饰对等转录因子募集到靶基因启动子上的作用在细胞水平和小鼠肿瘤模型中检测筛选到的候选分子在乳腺癌肺癌等肿瘤发生发展及侵袭转移中的作用和机制收集大量临床标本，结合病理及预后等资料，检测几个候选分子及相应的组蛋白修饰在乳腺癌肺癌等肿瘤发生发展及侵袭转移中的临床意义......”。

7、“.....从肿瘤细胞系和肿瘤组织中筛选鉴定与肿瘤相关蛋白相互作用的，研究蛋白质间相互作用的分子基础动态时空关系以及功能调控网络阐明在表观遗传修饰和转录水平上对基因转录的调控作用，深入探讨它们在肿瘤发生发展及侵袭转移中的意义利用生物信息学和实验相结合的方法鉴定以为轴心，与之相互作用的蛋白质和，发现新的作用机制，探讨在细胞中是否存在个通过蛋白相互作用而构成的结构网络和信息调控网络在发现和鉴定的肿瘤特异性及其相关蛋白的基础上，用肿瘤启动细胞模型肿瘤转移模型包括肿瘤细胞模型以及临床标本，深入探索具有临床意义的及其相关蛋白在肿瘤发生发展中的作用。寻找新的调控因子以及新的相关调控通路，研究建立和维持的信号通路之间的交互作用般来说，阳性的乳腺癌细胞如细胞转移性弱，而阴性的乳腺癌细胞如细胞转移性强。癌细胞表达阳性也是其对三苯氧胺等雌激素拮抗疗法有反应性的前提条件。但三苯氧胺对部分阳性的乳腺癌细胞治疗效果较差......”。

8、“.....检测它们是否具有相关基因的表达差异。其中差异表达的除已知基因外，未知功能的基因表达产物根据其功能域及蛋白质组学分析如质谱检测其相互作用蛋白等方法可研究其是否为新的相关转录因子。基因表达谱差异分析可同样应用于以在低转移性细胞用抑制促进其，或高转移性细胞引入表达后与原有细胞的对比研究中。已发现多种信号通路都与相关。拟选取目前研究较为充分的通路，以及和通路为代表，分别给予乳腺癌细胞相关信号分子刺激诱导，随后进行基因表达谱通路特异性蛋白质谱以及高通量的细胞内磷酸化修饰改变等分析，找到这些通路在过程中的共同靶点并阐明其在中如何扮演关键角色。建立可诱导表达荧光标记的或其它诱导因子的稳定转染细胞系，以在细胞及分子水平上实时观察细胞内外环境的改变对及细胞转移能力的影响。同时，研究这些分子及相关的通路与乳腺癌病人的转移疗效预后及药物敏感性的关系，探讨其临床应用价值......”。

9、“.....势必有甲基化及多种影响基因转录的组蛋白修饰在全基因组范围内重新分布。利用检测细胞在发生时在全基因组范围内的甲基化变化规律。同时，针对特异性组蛋白化学修饰如转录激活性的组蛋白乙酰化定性作用。具体方案如下课题负责人刘芝华，中国医学科学院肿瘤研究所学术骨干李晓涛，华东师范大学生命科学研究所曲春枫，中国医学科学院肿瘤研究所课题六恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的分子调控网络利用肿瘤基因表达和表观遗传学数据，采用计算生物学方法推测在恶性肿瘤干细胞中发生变化的表观遗传学调控网络。为了更深入地研究肿瘤发生发展过程的分子调控网络，还需要从以下几个方面进步发展基于贝叶斯网络的因果推断方法。考虑到实验方法与手段的多样性，需要开发能够自动整合并利用多个异质实验数据的因果推断方法。这部分工作涉及去除反映单个数据源自身特征的背景信号，子网络的拼接与集成，观测型实验数据与基因敲除沉默等干预型实验数据的因果信息集成等多个问题通过开发根据数据特征自适应地调整网络正则化参数的学习算法等方式......”。