物研究所与林业部和加拿大植物源公司合作，从加拿大引进了万棵曼地亚红豆杉品系树苗，栽植于四川省的两个国有林场几年来，这些曼地亚红豆杉已扩种于广西，贵州，辽宁，山东，浙 江等省福建，江苏，湖南等省也在大量种植南方红豆杉 年紫杉醇注射液已经纳入我国医疗报销范围，各地医药局均可查询，这也是国家为支 持人工种植曼地亚红豆杉的产业化发展的又大举措，随着国家的大力支持人工种植曼地亚 红豆杉的政策，曼地亚红豆杉的产业发展将进入个良性的发展高峰, 红豆杉的产量实际亩曼地亚红豆杉的定植密度大约棵，生长年后，单株重斤，可采 鲜条公斤，最少可出公斤干枝叶，每亩可采公斤干枝叶，按现在原料价格为万元 吨，则第年每亩的产值是元，逐年递增，到第年开始，亩产量开始稳定，亩产值为万参 见前面成本分析表吨干枝叶可提取公斤紫杉醇，即年后，亩地可采干枝条吨， 可提取公斤左右紫杉醇说明设为的精品紫杉醇重量为鲜枝紫杉醇含量 为鲜枝的重量，则枝叶紫杉醇含量为万分之，按计算，则公斤 可提取公斤的紫杉醇，但在提取到的过程中，有效率为，实际公斤 可提取公斤左右紫杉醇，公斤紫杉醇可制造瓶注射液公斤 毫克，毫克瓶，则可制造瓶，瓶药的出厂价格约为元，按此价格反推，则公斤紫 杉醇的产值为元，万，原料购买约占总成本的，应为万元，而现在原料 购进价格大约为万元吨左右由此可推断，即使紫杉醇系列产品的价格在国家调控下有所降 低，但由于用于提取紫杉醇的原料红豆杉的缺乏，导致紫杉醇市场价格直居高中国红豆 杉枝叶里紫杉醇含量较低，树皮含量较高，但目前人工种植可供剥皮的中国红豆杉还没有曼地 亚红豆杉种植后年，其紫杉醇含量才基本稳定，才可以用于提取，而曼地亚红豆杉是年 才从国外引种过来，近几年才开始逐渐在全国各地引种，发展，可供提取紫杉醇的曼地亚红豆杉 远远不够由此可分析出紫杉醇的利润空间非常大，按正常的市场利润分析，即使到有天紫杉醇的市场价格再低几倍，原料购进价格也不会低于万元吨 目前，由于紫杉醇的市场价格高得吓人，国内消费水平低下，据各个医院统计，全国每年总用量 毫克支的紫杉醇针剂不足万支，大约可满足个患者公斤紫杉醇可制造 瓶注射液毫克瓶，由此可推算国内实际用量大约在公斤公斤国内生产的紫杉醇几 乎全部出口，据业内专家市场调查推测，国内紫杉醇的消费量是非常大，但调整价格是关键目前 国内需要用紫杉醇的病人大约在万万，则需用量在公斤公斤说明每 个患者大约需要瓶，按瓶平均计算，毫克瓶，即每个患者共计需要毫克 公斤毫克个患者毫克个患者公斤紫杉醇大约能够满足个肿瘤患 者的使用公斤公斤紫杉醇才可以基本满足万万个患者 曼地亚红豆杉到栽植后，从第年开始干枝叶每年亩产量开始稳定，年亩产量为公斤干枝 叶，亩可采收吨干枝叶，吨干枝叶可提取公斤左右紫杉醇提取公斤紫杉醇 大约需要亩年生曼地亚红豆杉种植基地 据初步调查，我国目前人工种植红豆杉面积已超过亩以现有种植面积，如果发展正常，年 后，国内红豆杉原料基本可以满足生产需要亩的正常产量到第年后，亩产公斤干枝 叶，亩可采吨干枝叶，吨干枝叶可提取公斤紫杉醇，则亩的原料可提取 公斤紫杉醇，而根据目前的市场需要还应扩大亩的种植基地，年后，基本能满足 国内市场需求 红豆杉的投入，产出时间相对较长，但它同时又是效益较大，基本无风险的投资紫杉醇产业发 展的瓶颈，不在于需求，市场，提取及制药技术，而在于原料资源的限制，谁拥有了红豆杉资源，谁 就拥有了财富 小发展，大困难大发展，小困难这就是目前些红豆杉种植户的个发展现状曼地亚红豆杉的产业化，必须首先实现曼地亚红豆杉种植的产业化，必须建立优质的曼地亚 红豆杉原料生产基地自年国际曼地亚红豆杉发展论坛会议召开以后，各地政府，濒危办 纷纷出台各种支持人工种植曼地亚红豆杉的政策，比如积极支持曼地亚红豆杉种植办证，将紫 杉醇药品系列纳入医疗保险报销范围等, 根据现在全国各地的红豆杉发展情况，以及国家的大力支持，预计年后我国的紫杉醇生 产原料基本不用进口，生产厂家也会随之而扩增，既时谁拥有了资源，谁就拥有了财富 红豆杉产业的发展，在紫杉醇非常高临床治愈率的证明下，以及国家的大力支持和引导下，从 年起将进入个良性发展的高峰期, 摘录版紫杉醇原料药研究市场报告 红豆杉相关领域国内外发展形状与趋势 红豆杉作为具有巨大经济效益和研究价值的药用植物，在国内外已大量的栽培，但其系统 的质量评价及指纹图谱研究目前仍是空白。 在紫杉的含量测定方面的研究虽然很多，但大部分都集中测定紫杉醇的含量，而忽略了其 他有效成分或可用做合成中间体的成分，而本项目将建立同时测定多个成分的定量分析方法， 实现多组分的含量控制。 紫杉醇的分离纯化工作开展较早，最早的分离工艺是年采用逆流分配色谱法，从 十分烦琐，收率极低随着紫 杉醇科学技术的不断进展，分离工艺也获得了很大的改进，收率大为提高，分离时间大大缩短。 国外由于占有定的资源优势，其提取，分离方法较为先进，主要有固相萃取法，超临界流 体萃取法，鲜法匀浆高效提取方法及高效液相色谱法，超临界流体色谱法，电泳色谱法等提 取，分离方法。但这些工艺大都存在的缺点是，收率低，工艺流程长，生产能力小，无法适应工业化生产等特点。国内因受资源限制，目前仍处于经典溶媒萃取和色谱分离，且大部分 提取方法只能应用于对树皮的提取，从枝叶中提取，分离，除杂仍停留在传统方法，特别是 对曼地亚红豆杉中紫杉烷类和其它成分的分离尚未见报道。因此开发新的高效特异性的分离 方法，对于紫杉醇的提取纯化有重要意义。 目前以紫杉醇为原料作为抗癌药的制剂主要为注射剂和静脉输液，如紫杉醇注射液和多西 紫杉醇注射液，目前国外已完成的和正在研究的制剂有紫杉醇注射液，多西紫杉醇注射液， 紫杉醇粉针剂，紫杉醇脂质体注射液，注射用紫杉醇纳米粒，纳米粒胶体注射液，紫杉醇支 架，聚谷氨酸紫杉醇，紫杉醇，紫杉醇，维生素型紫杉醇乳剂，微胶囊化紫杉醇， 紫杉醇吸入剂，紫杉醇植入剂，紫杉醇凝胶剂等多种制剂，国内已完成的和正在研究的制剂 有紫杉醇注射液，多西紫杉醇注射液，紫杉醇粉针剂，紫杉醇脂质体注射液，注射用紫杉醇 纳米粒以及注射用紫杉肽。从国内外研发状况来看，国外紫杉类制剂的开发品种多，并且给 药途径多样，除了注射给药外，正在开发的有外用制剂，口服制剂以及吸入剂，而国内研发 还停留在注射给药上，对口服给药以及局部外用透皮给药制剂的研发未见报道。因此从制剂 角度上来讲国内对紫杉类相关制剂的研发与国外还存在较大的差距。 六我省现有技术基础 兰州大学生命科学学院兰州大学化工科学学院国家重点实验室开展了紫杉醇，紫杉烷的提 取，分离纯化研究开展了紫杉醇，紫杉烷提取及质量评价的部分工作。 七立题必要性 曼地亚红豆杉基地目前国内约近十家，通过对各基地不同采收期，生长环境植株的抽样， 其结果显示紫杉醇含量和其它组分的批间差异非常大，显然单纯采用紫杉醇或几个化合物的 含量来评价红豆杉的优劣是不合理的。在寻求综合评价红豆杉质量的过程中，我们自然想到了指纹图谱技术。虽然指纹图谱不能取代含量测定，但是对红豆杉而言它提供的有关质量的 信息却比单成分紫杉醇的含量更为丰富和更有应用价值。指纹图谱分析作为种鉴别中药 真伪及评价质量致性和产品稳定性的实际可行的模式，已成为国际上公认的控制中药和天 然药物质量的最有效手段。红豆杉中紫杉烷类化合物标准指纹图谱的建立将为生产企业及研 究单位评价红豆杉的质量提供全面可靠的依据，同时也为以红豆杉为原料的中药新制剂的研 究开发和质量标准的制定奠定基础。 随着研究不断深入，人们已经从各种红豆杉中分离得到多种紫杉烷类化合物，而且发 现红豆杉中除紫杉醇及几个半合成前体外，还有多个结构相似的紫杉烷类化合物也具有抗癌 作用。国内已有文献报道了东北红豆杉提取物有效部位的抗肿瘤活性。在这类有效部位中， 各种活性成分相辅相成，有可能产生比任何单成分更强的作用。为了综合利用红豆杉资源， 我们也将研制开发以活性部位制成的各种制剂。此外，红豆杉中的其他物质如紫杉碱具有很 好的降血糖作用，可见，将紫杉醇外的其他活性成分弃之不用，是对宝贵的红豆杉资源的大 大浪费。如果对其进行综合开发利用，将产生巨大经济效益，具有重大的实际意义。 我们针对紫杉醇产业面临的产品质量差和技术水平落后，无成熟的提取分离技术及相应工艺 标准等问题，开发了紫杉醇制备工艺。该工艺集成模拟移动床技术，超声提取技术，固相萃 取除杂技术等，突破了限制紫杉醇收率提高的关键单元技术，简化了工业制备步骤，实现了 工艺技术和生产方式创新。采用此分离系统，产品的紫杉醇含量大于。与现有公开的国 内外专利工艺相比，紫杉醇的回收率，产率明显提高，且工艺稳定，质量可控，各种原料耗材 等成本比国内现有工艺下降这项分离技术的开发成功将改变我国紫杉醇产业的落后 状况，可综合利用资源，提高经济效益，将为我国成为全球紫杉醇类原料药生产基地奠定基 础。在制剂研究方面我们以曼地亚红豆杉提取所得紫杉烷类成分为原料，开发各种适用于临床 的剂型如注射液，冻干粉针等，以满足市场需求，同时为了缩小与国外制剂上的差距，本项 目以曼地亚红豆杉提取的紫杉醇为原料进行紫杉醇外用制剂的研究与开发，用来治疗皮肤癌， 银屑病，该制剂在国外已进入Ⅱ期临床研究，在国内尚无该制剂的研发，因此开发此制剂是可 行的。另外针对紫杉醇的抗癌作用机制，拟筛选和开发不同配比紫杉醇紫杉烷类新的活性 部位的复方制剂，以降低紫杉醇毒性，提