新药替米沙坦胶囊研究开发项目投资立项申报材料

第三章项目的技术可行性和成熟性分析项目的技术创新性论述详细说明本项目的基本原理及相关技术内容处方组成的合理筛选根据胶囊剂特点，参考替米沙坦片处方进行筛选。

筛选时主要考察胶囊的外观性状颗粒粉末的流动性装量差异及溶出度等方面的指标。

经各项试验研究结果表明，采用了如下处方粒较为合理，即替米沙坦氢氧化钠葡甲胺山梨醇聚维酮乙醇溶液乙醇硬脂酸镁。

处方中各组分的作用替米沙坦为主药，氢氧化钠葡甲胺与替米沙坦成盐，提高主药的溶解性山梨醇为充填剂聚维酮乙醇溶液为崩解剂硬脂酸镁为润滑剂乙醇为湿润剂。

质量标准的起草及研究替米沙坦胶囊质量标准替米沙坦胶囊本品含替米沙坦应为标示量的。

性状本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色粉末。

鉴别取本品细粉适约相当于含替米沙坦，加盐酸溶液，超声溶解，滤过，取续滤液加碘化铋钾试液滴，即生成桔红色沉淀。

取含量测定项下的供试品溶液，照分光光度法中国药典年版二部附录Ⅳ测定，在的波长处有最大吸收。

检查有关物质照高效液相色谱法中国药典年版二部附录Ⅴ测定。

色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇醋酸铵溶液冰醋酸为流动相，检测波长为，理论板数按替米沙坦峰计算应不低于，替米沙坦与相邻杂质的分离度应大于。

测定法取本品细粉适量约相当于替米沙坦，加流动相溶解并稀释制成每中约含的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每中约含的溶液，作为对照溶液。

精密量取对照溶液注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的以上。

精密量取上述两种溶液各注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主成分峰的峰面积。

溶出度取本品，照溶出度测定法中国药典年版二部附录Ⅹ第二法，以水为溶剂，转速为每分钟转，依法操作。

经分钟时，取样，滤过，取续滤液置量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液另取经干燥至恒重的替米沙坦对照品约，精密称定，置量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取置量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液取上述两种溶液，照分光光度法中国药典年版二部附录，在波长处分别测定吸收度，计算出每粒的溶出量，限度为标示量的，应符合规定。

其它应符合胶囊剂项下有关的各项规定中国药典年版二部附录Ⅰ。

含量测定取装量差异项下的内容物，研细，混合均匀，精密称取适量约相当于替米沙坦，置量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液置量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液另取经干燥至恒重的替米沙坦对照品适量，加甲醇制成每约含的溶液作为对照品溶液。

取上述两种溶液，照分光光度法中国药典年版二部附录Ⅳ，在的波长处测定吸收度，计算，即得。

类别抗高血压用药。

规格贮藏密封保存。

有效期暂定年。

替米沙坦对照品标准替米沙坦对照品标准性状应为白色结晶性粉末。

检查有关物质不得大于法。

其它应符合替米沙坦质量标准项下的有关规定。

含量测定按干燥品计，含不得低于法。

替米沙坦胶囊质量标准起草说明名称与原料名称致的原则，故命名为替米沙坦胶囊。

含量限度本品每粒含主药为，采用紫外分光光度法，含量限度定为。

鉴别化学鉴别本品与对照品呈相同反应。

紫外光谱法鉴别本品的甲醇溶液在波长处有最大吸收，辅料无吸收不干扰测定，与对照品致。

检查有关物质用高效液相色谱法进行测定，经自身对照法试验，三批供试品溶液的色谱图中，量取各杂质峰面积的和，均小于对照溶液主成分峰面积。

因此限度定为。

溶出度经过对溶出波长和溶出介质的选择及溶出方法学研究，确定了溶出条件。

本品照溶出度测定法中国药典普利，则各有和病人血压得到控制。

与抑制剂相比，沙坦类药物不仅有效，而且更安全，更理想。

与其它沙坦类药物比较随机双盲研究观察例轻中度高血压病人使用本品日或，或氯沙坦钾日的疗效，为期周，结果与安慰剂组相比，两药能显著降低小时动态血压，但在降压后小时，本品作用明显大于氯沙坦钾。

不良反应替米沙坦日的不良反应总发生率与安慰剂相似，其最常见不良反应如上呼吸道感染晕眩背疼窦炎腹泻等的发生率亦与安慰剂组相似分别为，和。

替米沙坦所致咳嗽的发生率稍高于安慰剂，但明显低于赖诺普利。

沙坦类药物上市，短短几年已经得到临床医生和病人的普遍肯定，销售额迅速上升，氯沙坦自年来直处于美国处方药销售额前位之列，且到年约升至前位，缬沙坦和厄贝沙坦也先后进入前位。

目前，在我国上市并投入临床使用的这类药物有两个，个是由杭州默沙东制药有限公司进口分装的氯沙坦片剂，商品名为科素亚，年月正式上市。

另个是由北京诺华制药有限公司进口分装的缬沙坦，商品名代文，年月上市。

科素亚上市后，年全国销售额即达到人民币万元，年月份科素亚在入网的个城市代表医院的销售额即达到万元人民币，推测年全年在个城市销售额最少也可达到万元人民币，全国的销售额估计约为亿人民币，年较年增长率为。

四项目技术成熟性本项目连续进行了三批的中试，经江西省药品检验所检测，各项指标均符合标准要求，说明本项目技术已经成熟。

五项目产品市场调查与竞争能力预测行业及市场概述高血压是心脑和肾血管疾病的主要危害因素，在大多数国家有高达的成年人患有高血压，高血压是成年人死亡和伤残的首要病因。

国内以往开发研究的高血压药物的治疗功效得到了临床医生及病人的肯定。

但在临床应用过程中，这些药物的不良反应也日益明显，例如利尿剂可以引起虚弱心悸电解质代谢紊乱阻滞剂可以引起疲劳支气管痉挛肢冷及低血糖恢复延迟钙拮抗剂可以引起潮红局部水肿头痛和便秘抑制剂可以引起咳嗽和皮疹。

由于高血压病人平时并没有明显的症状，因此这些药物的不良反应就会影响病人服药的顺应性，从而影响疗效。

替米沙坦胶囊是血管紧张素受体拮抗剂沙坦类药物中生物利用度较高，尤其是半衰期最长的个，每天服用次，每次粒，能够在小时内平稳降压，在疗效使用及不良反应等方面具有明显优势，极具市场前景。

我公司采用先进的工艺配方技术研究开发的替米沙坦胶囊，质量研究表明连续三批的平均回收率为为连续三批在光照高温及高湿的条件下进行加速试验个月质量稳定。

体外试验表明替米沙坦胶囊能显著抑制血管紧张素诱导的兔主动脉收缩，其离解常数为人体生物利用度试验表明替米沙坦胶囊对市售德国勃林格殷格翰国际公司生产的替米沙坦片的相对生物利用度为，具有生物等效性。

经文献和专利检索，没有相关报导，具有很大的优越性和创新性。

替米沙坦为德国公司首先研制开发，与年月首先在美国上市，同月在德国获准上市，年月在英国上市。

今年来，使用最为广泛的高血压治疗药物为钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂，该两类药物占抗高血压药物市场的以上。

临床研究比较了替米沙坦与上述两类药物的疗效与钙拮抗剂比较在组例中高度高血压病人中的研究显示，本品与氨氯地平或疗效相似，比较平均小时动态血压，本品可使血压降低，氨氯地平则降低，但在后期，本品对舒张压的降低作用更佳。

与比较替米沙坦组例病人和赖诺普利组例病人在周内舒张压降至以下，由此可知，替米沙坦不仅有效，而且更安全，更理想。

与其它沙坦类药物比较随机双盲研究观察例中高度高血压病人使用本品或氯沙坦钾，为期周，结果与安慰剂比较，两药能显著降低小时动态血压，但在降压后小时，本品作用明显大于氯沙坦钾。

沙坦类药物上市后短短几年已经得到临床医生和病人的普遍肯定，销售额迅速上升，氯沙坦至年处于美国销售额前位，缬沙坦和厄贝沙坦也先后进入了前位。

国内杭州默沙东制药有限公司生产的绿沙坦片上市后年销售额已超万元人民币。

经市场预测表明全国沙坦类高血压药物销售额超亿元人民币，而我公司研究开发的替米沙坦胶囊与在国内上市的氯沙坦片和缬沙坦片相比具有生物利用度高半衰期长等优点，而且在治疗费用方面，三者不是很明显，因此，替米沙坦胶囊上市后预期会取得较好的成绩。

项目的市场需求程度我国高血压流行病抽样调查最早的次是年，但那时候标准方法不统，所以没有留下个非常准确的记录。

第二次是年，当时查了全国万人口，除了台湾地区以外全查到了，查出来的高血压的患病率达到左右。

第三次是年，高血压患病率已经增长到。

最近的次是年，岁以上的已经达到了。

结果显示，高血压的发病率已经日趋年轻化了。

这样看来，疾病的发生和经济的转型关系很密切，这是个突出的问题。

目前，我们国家的人口已经超过了亿，而且老龄人口已经超过亿，随着老龄化城市发展的跟进，高血压的发病率势必也会随之增长。

据不完全资料统计，我国目前有高血压患者亿血脂异常人群亿糖尿病患者万肥胖人口万烟民亿被动吸烟者亿，全国平均每秒钟就有个人被心脑血管病夺去生命，每秒钟就有个人因此失去工作能力，许多人因此脱贫三五年，病回从前，我国政府为此每年耗费近亿元人民币。

心血管疾病的流行，在定程度上已经影响了我国经济发展社会稳定和小康社会目标的实现。

本项目产品比目前使用较为广泛的且占市场约份额的钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂更具优越性，加之本项目产品在沙坦类产品中也具先进性，相信随着人们对替米沙坦胶囊的不断了解，预测替米沙坦胶囊的销售额将会远远超过其它高血压产品。

据不完全统计，目前我国高血压患者约有亿人，我公司本项目产品按拥有人数中的计算，将拥有万人，按元盒计，每盒粒。

每人每盒天用量，使用个月，约需亿粒左右，约创造价值约亿元。

第四章项目实施进度方案起止年月主要工作年月起至年月止添置设备检测仪器及厂房改建年月起至年月止中试年月起试生产及产品宣传年月起采购大量原材料及批量生产第五章投资估算与资金筹措投资估算万资金筹措自筹万，借贷万资金使用计划固定资产万元，流动资金万元含研发费用第六章经济社会效益分析市场前景本项目