菌旋转酶而抑制细菌繁殖。磺胺类药物与对氨基苯甲酸的化学结构相似，二者竞争。二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制细菌繁殖。甲氧苄胺嘧啶与二氢叶酸分子中的蝶啶相似，能竞争抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸的生成受到抑制。因此，与磺胺药合用如复方新诺明有协同作用。细菌耐药性概念细菌耐药性亦称抗药性，是指细菌对抗菌药物抗生素或消毒剂的相对抵抗性。通常菌株能被种抗菌药物抑制或杀灭，则该菌株对该抗菌药物敏感反之，则为耐药。第二节细菌的耐药机制临床判定标准菌株的小于该抗菌药物临床常用治疗浓度，则为判定为敏感菌株的大于该抗菌药物临床常用治疗浓度，则为判定为耐药。细菌耐药性严重性耐药的速度越来越快耐药的程度越来越重耐药的细菌越来越多细菌耐药谱越来越广耐药的几率越来越高。已成为个全球性亟待解决问题，世界卫生组织建议各国加强细菌耐药性监测，严格执行预防和控制措施二细菌的耐药机制产生耐药性有内因和外因两种因素内因指细菌的遗传因素外因包括医疗过程中滥用抗生素饲料中滥加抗生素和消毒剂的不合理应用等。细菌耐药机制的研究涉及细菌的结构生理代谢生物化学遗传学药理学和分子生物学等多个学科，耐药机制的研究已深入到分子水平。概述细菌耐药性的类型固有耐药性获得耐药性染色体突变自发随机突变可传递的耐药性质粒转移转座子介导整合子介导细菌耐药性的类型与机制细菌耐药的遗传机制根据遗传特性，将细菌耐药性分为两类固有耐药性固有耐药性指细菌对些抗菌药物的天然不敏感，亦称为天然耐药性细菌。特点源于细菌本身染色体上的耐药基因,是染色体介导的耐药性，是细菌遗传基因自发变化的结果。具有典型的种属特异性，可以代代相传，可以预测。耐药性比较稳定，般对种相类似药物耐药。耐药性产生与消失与药物接触无关，自然界中这类耐药菌占次要地位。获得耐药性•获得耐药性指原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。•获得耐药性是细菌因多种因素使其改变导致细菌获得耐药性表型。•耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变，获得新基因。作用方式为接合转导或转化。可发生于染色体质粒转座子等结构基因,也可发生于些调节基因。染色体突变所有的细菌群体都会经常发生自发的随机突变，只是频率很低，其中有些突变可赋予细菌耐药性。可传递的耐药性耐药基因能在质粒,转座子,整合子等可移动的遗传元件介导下进行转移并传播。•在和细菌中广泛存在耐药质粒，质粒介导的耐药性传播在临床上最常见。•耐药质粒具有自我复制传递和遗传交换能力。可稳定传递给后代，能在不同细菌间转移。种质粒可带数种耐药性基因群,通过细菌间接合转导和转化作用而将耐药质粒转移到细菌群中。耐药质粒的转移•质粒能编码多种酶,对多数抗生素进行生化修饰而使之钝化。•质粒传播耐药性受宿主范围限制,尚未发现可在和菌中都能复制的质粒。耐药质粒的转移•转座子，比质粒更小的片段。•转座子又名跳跃基因它可以在染色体中跳跃移动，能够随意地插入或跃出其它分子，实现细菌间的基因转移或交换，使结构基因的产物大量增加，使宿主细胞失去对。在革兰阴性杆菌中，对内酰胺抗生素的耐药性主要由两种内酰胺酶介导•超广谱内酰胺酶，•内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶细菌能产生多种氨基糖苷类钝化酶，并均由质粒介导。这些酶类分别通过羟基磷酸化氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，使药物的分子结构发生改变，不易与细菌核糖体亚基结合，失去抗菌作用。由于氨基糖苷类抗生素结构相似，故常出现明显的交叉耐药现象。氯霉素乙酰转移酶，由细菌质粒或染色体基因编码，能在大肠杆菌中稳定表达作用机制将氯霉素乙酰化，使其不能与细菌核糖体亚基结合而失去抗菌活性。红霉素酯化酶由质粒介导，作用机制是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。甲基化酶亚基嘌呤甲基化耐红霉素药物作用靶位的改变•细菌能改变抗生素作用靶位的蛋白结构和数量，导致其与抗生素结合的有效部位发生修饰或改变，影响药物的结合，使细菌对抗生素不再敏感。•作用靶位发生改变使抗生素失去作用靶点和或亲和力降低无法结合，但细菌的生理功能正常。•如青霉素结合蛋白的改变导致对内酰胺类抗生素耐药。这些作用靶位结构和功能变化都有可能产生很高的耐药性。常用抗生素的作用靶位抗生素靶位青霉素喹诺酮类旋转酶利福平聚合酶亚基大环内脂类核糖体亚基克林霉素类核糖体亚基链霉素核糖体核糖体亚基抗菌药物的渗透障碍•抗生素必须进入细菌内部到达作用靶位后，才能发挥抗菌效能。细菌的细胞壁障碍和或外膜通透性的改变，将严重影响抗菌效能，耐药屏蔽是耐药的种机制。•菌细胞壁的外膜上有脂多糖，孔蛋白等通透性低，是种有效的非特异性屏障，阻止些抗菌药的进入，使细菌不易受到机体杀菌物质的作用。•铜绿假单胞菌对抗生素的通透性要比其他革兰阴性细菌差，这是该菌对多种抗生素固有耐药的主要原因之。主动外排机制•多种细菌的外膜上有特殊的药物主动外排系统,药物的主动外排使菌体内的药物浓度不足，难以发挥抗菌作用而导致耐药。•有两大类外排系统特异性单性外排系统和多种药物耐药性外排系统。•主动泵出活动增强和外排药物通透性下降的协同作用与细菌的多重耐药性有关。•细菌的分泌系统具有外排功能，其结构与功能的改变与细菌的耐药性相关。细菌生物被膜作用及其他细菌生物被膜，是细菌为适应环境而形成的，可保护细菌逃逸抗菌药物的杀伤作用。细菌生物被膜形成后耐药性可增强许多倍。耐药机制抗生素难以清除中众多微菌落膜状物具有多糖分子屏障和电荷屏障，阻止或延缓药物的渗透内细菌多处于低代谢水平状态，对抗菌药物前敏感内部场存在些较高浓度水解酶，使进入的抗生素失活。细菌自身代谢状态改变细菌通过改变自身代谢状态逃避抗菌药物作用。呈休眠状态的细菌营养缺陷的细菌都可出现对多种抗生素耐药通过增加产生代谢拮抗剂来抑制抗生素，从而获得耐药性。如耐药金黄色葡萄球菌通过增加对氨基苯甲酸的产量，从而耐受磺胺类药物的作用。细菌耐药性重要名词名词概念细菌耐药性亦称抗药性，指细菌对药物的相对抵抗性。般当细菌从对药物敏感状态转变为不敏感状态时称其具有了耐药性。多重耐药性,细菌同时对多种作用机制不同结构不同的抗菌药物产生耐药性。交叉耐药细菌对药物产生了耐药性后，同时对另作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性的现象。固有耐药性亦称细菌天然耐药性，指些细菌对定抗菌药物天然不敏感，与亲代遗传有关，具有种属特异性。获得耐药性细菌自身发生改变导致产生了耐药性表型，常由于基因突变和获得新基因而产生。耐甲氧西林金葡菌，耐万古霉素的肠球菌，耐克林霉素和头孢菌素的厌氧菌，氨苄耐药的流感嗜血杆菌，青霉素耐药奈瑟氏菌，青霉素耐药肺炎球菌，多重耐药结核菌，产大肠杆菌和克雷伯菌，产酶肠杆菌枸橼酸杆菌沙雷氏菌，⑩多重耐药非发酵菌铜绿假胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌。常见耐药细菌抗生素应用的选择压力•抗生素的诱导作用内酰胺类抗生素产量显著增加四环素，氯霉素等诱导大肠杆菌基因表达多重耐药•抗生素的筛选作用抗药药物的滥用，长期使用抗生素，敏感菌株，耐药菌株↑，筛选出耐药株。并增加细菌突变的压力。抗生素与细菌耐药的关系医学微生物学细菌的耐药性教学目的掌握细菌的耐药性及产生机制。熟悉细菌耐药性的控制策略。了解抗菌药物的种类及其作用机制二重点和难点细菌耐药性的概念和种类耐药机制。本章重点与难点第节抗菌药物的种类及其作用机制第二节细菌的耐药机制第三节细菌耐药性的防治讲课内容第节抗菌药物的种类及其作用机制概念抗菌药物抗菌药物指具有杀菌和抑菌活性用于预防和治疗细菌性感染的药物。包括抗生素和化学合成的药物。抗生素指对特异微生物有杀灭和抑制作用的微生物产物，分子量较低，低浓度时就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。抗菌药物的种类抗菌药物的种类多，分类方法也多包括按化学结构和性质分类表，按抗菌谱分类或按作用机制分类，按产生抗菌药物的微生物分类。表临床常用抗菌药物分类按化学结构与性质分类序号类型举例内酰胺类青霉素类头孢菌素类等大环内酯类红霉素乙酰螺旋霉素麦迪霉素罗红霉素等氨基糖甙类链霉素庆大霉素卡那霉素等四环素类四环素土霉素金霉素及强力霉素等氯霉素类氯霉素甲砜霉素等。化学合成磺胺类喹诺酮类如吡哌酸环丙沙星等多肽类多粘菌素万古霉素杆菌肽林克霉素克林霉素等抗结核药物异烟肼利福平乙胺丁醇等抗真菌药物灰黄霉素两性霉素克念菌素制霉菌素曲古霉素等抗肿瘤抗生素丝裂霉素放线菌素博莱霉素阿霉素等。其他免疫抑制作用的抗生素环孢霉素二抗菌药物的作用机制抗菌药物必须对病原菌具有较强的选择性毒性作用有效性和特异性，对患者不造成损害，没有或具有较低的毒副作用安全性。抗菌药物可以通过多种途径和作用机制发挥有效的治疗作用，根据对病原菌的作用靶位，可将抗菌药物的作用机制分为四类表。了解抗菌药物的机制是研究细菌耐药性的基础，也是临床合理选用抗菌药物的前提。药物作用机制举例抑制细胞壁的形成导致细菌细胞破裂死亡如内酰胺类万古霉素杆菌肽环丝氨酸影响细胞膜的功能破坏细胞膜的结构，导致渗透性增加，细胞物质泄漏。如多粘菌素制霉菌素两性霉素酮康唑干扰蛋白质的合成抑制生物蛋白酶的合成来抑制微生物生长四环素类氯霉素链霉素红霉素氨基糖苷类林可霉素类等阻碍核酸的合成抑制或合成而抑制微生物的生长繁殖如利福霉素博莱霉素喹诺酮类磺胺药等表抗菌药物主要作用部位及作用机制干扰细菌细胞壁的合成细菌支原体除外具有细胞壁，其主要组分均有肽聚糖。内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合蛋白，共价结合。青霉素作用的主要靶位是，两者结合后，可以抑制转肽酶活性，导致肽聚糖合成受阻，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。细菌旦失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环境中会变形裂解而死亡。损伤细胞膜的功能有两种作用机制多粘菌素类是两极性抗生素分子，其亲水端与细胞膜的蛋白质部分结合，亲脂端与细胞膜内磷脂相结合，导致细菌胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。两性霉素和制霉菌素能与真菌细胞膜上的固醇类结合，酮康唑抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成，均导致细胞膜通透性增加。影响蛋白质的合成抗生素多可影响细菌蛋白质的合成，其作用部位及作用时段各不相同。氨基糖苷类及四环素类主要作用于细菌核糖体的亚单位氯霉素红霉素和林可霉素类则主要作用于亚单位，导致细菌蛋白质合成受阻。抑制核酸合成抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。利福平与依赖的多聚酶结合，抑制的转录。喹诺酮类药物可作用于细菌旋转酶而抑制细菌繁殖。磺胺类药物与对氨基苯甲酸的化学结构相似，二者竞争。二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制细菌繁殖。甲氧苄胺嘧啶与二氢叶酸分子中的蝶啶相似，能竞争抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸的生成受到抑制。因此，与磺胺药合用如复方新诺明有协同作用。细菌耐药性概念细菌耐药性亦称抗药性，是指细菌对抗菌药物抗生素或消毒剂的相对抵抗性。通常菌株能被种抗菌药物抑制或杀灭，则该菌株对该抗菌药物敏感反之，则为耐药。第二节细菌的耐药机制临床判定标准菌株的小于该抗菌药物临床常用治疗浓度，则为判定为敏感菌株的大于该抗菌药物临床常用治疗浓度，则为判定为耐药。细菌耐药性严重性耐药的速度越来越快耐药的程度越来越重耐药的细菌越来越多细菌耐药谱越来越广耐药的几率越来越高。已成为个全球性亟待解决问题，世界卫生组织建议各国加强细菌耐药性监测，严格执行预防和控制措施二细菌的耐药机制产生耐药性有内因和外因两种因素内因指细菌的遗传因素外因包括医疗过程中滥用抗生素饲料中滥