导原则，从质量安全性有效性等方面进行详细研究，可能需进行生物学研究。般研究原则三药品规格变更的研究内容•类变更微小变更，对产品品质基本不产生影响•类变更中度变更，需要通过相应的研究工作般是药学研究证明变更对产品品质不产生影响•类变更较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响可能需要进行生物学研究。普通口服固体制剂半固体制剂液体制剂及注射液等无菌制剂的规格变化，且变更规格应为目前已有的药品规格。限定前提条件般通过相应的药学研究工作证明变更对产品品质不产生影响。类变更类变更•具体变更情况辅料组成及制备工艺致，主药辅料比例致辅料组成及制备工艺致，主药辅料比例不致•辅料比例变化幅度在处方类变更范围内•辅料用量不变，主药规格变化幅度以原规格药品单剂量理论重量计算在范围内。••片剂•原规格变更后•主成分•淀粉•糖粉•羧甲基淀粉钠•硬脂酸镁•原规格理论片重•主药规格变化•辅料用量不变，主药规格变化幅度在内类变更。••原规格变更后•主成分•淀粉•糖粉•羧甲基淀粉钠•硬脂酸镁•原规格理论片重•主药规格变化•主药含量的变化可能对药品的质量产生明显影响，不属于类变更！类变更•前提条件辅料组成生产工艺和原规格产品相同变更规格药物溶出释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标与原规格致。类变更•研究验证工作详述原因规格变更情况，对变更后产品的处方进行研究，检验质量标准参照原规格，稳定性试验等对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持致。类变更•根据剂型特性和药物性质选择适当的项目口服固体制剂变更前后溶出释放行为的相似性药物以混悬状态存在的半固体制剂液体制剂•变更前后药物粒子大小及分布的变化•晶型是否致•变更前后药物释放行为半固体制剂类变更•单包装中颗粒剂干混悬剂等固体制剂，半固体，液体制剂及注射液等药品重量或体积发生改变仅仅装量改变。•通常不需进行对比性研究类变更•稳定性试验主药辅料比例致•主药稳定性较好至少行个月加速及长期留样考察，并与原规格产品进行比较变更前后药品的杂质情况是否致，如研究发现变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。类变更有些情况下，仅通过药学研究如与原规格药品进行质量比较性研究工作尚无法充分证明变更规格后药品的安全性和有效性，需考虑进行生物等效性研究，或针对其申请目的的临床验证工作。•类变更如申请免除生物等效性实验，需根据药物的药代动力学特点及变更前后处方制备工艺的致性等方面综合考虑，进行充分的研究和分析，提供翔实的依据。具体内容参考制剂处方工艺的变更研究思路注意不能机械套用，特殊品种特殊问题必须具体分析。软胶囊•原规格新规格•主成分•无水乙醇•二丁基羟基甲苯•中链甘油三酯•变更后辅料的组成用量均未改变，主药由变为，理论重量的改变为百万分之七，质量研究显示与原规格致。•类变更•研究显示，两规格不等效！调整处方•原规格新规格调整后•主成分•无水乙醇•二丁基羟基甲苯•中链甘油三酯•将内容物的辅料用量降低半，研究显示两规格生物等效！关联变更药品规格变更往往不是发生的，常伴随或引发其它的相关变更。药品规格变更处方工艺变更质量标准变更分别参照各项变更进行相应的研究规格变更Ⅱ类变更具体情况符合前提条件按Ⅱ类变更进行研究Ⅲ类变更否否是是变更前后产品等同Ⅱ类变更是否研究变更对药品的影响评估变更前后产品的等同或等效四常见问题举例及分析•规格不合理西咪替丁氯化钠注射液原规格西咪替丁与氯化钠变更后西咪替丁与氯化钠说明书每次新增规格与法定的用法用量不符，无依据。片剂原规格，次粒变更后，次粒新增规格低于单次最低用量。•申报资料应说明规格变更情况，处方工艺的变化情况，以判断规格变更对产品品质的影响变更的分类需开展的研究工作等。•仅有新规格的处方工艺，未提供原规格产品的相应资料，无法进行评价。•处方发生改变的，未进行处方筛选研究。二无原规格产品的处方工艺肠溶胶囊•原规格新规格•主成分•空白丸芯•••肠溶包衣材料肠溶微丸装填普通胶囊未提供原产品的制备工艺单个微丸的处方等比例增大还是单个微丸处方保持不变，只改变了肠溶微丸的装量三质量研究不完善质量比较性研究资料，如溶出释放比较研究实验，有关物质比较研究等。未提供比较性研究资料或不充分。缺乏必要的研究验证资料。溶出行为溶出度“建议对规格变更前后产品的溶出行为进行比较，提供相应的研究资料和图谱。”辅料工艺变更。质量标准变更。•缺乏必要的研究验证资料，如新辅料的来源新辅料对质量研究方法的干扰新质量研究方法的验证资料等。四关联变更研究不充分关联变更新规格增加了“着色剂”，适用人群“三岁以下儿童”关注重点“着色剂”的选择依据，在目标人群中的安全性。“建议检索其它已上市儿童用药品中“着色剂”的应用情况，并提供相应的研究文献资料以说明本品中“着色剂”的用量在三岁以下儿童中的安全性。”儿童用分散片•五稳定研究主药不稳定类变更，应与原规格产品的稳定性进行比较。缺少数据图谱。规格的合理性是变更的前提基础。关注变更的药品规格与原规格药品处方制备工艺等方面的相似程度。考察评估变更对产品的影响，变更前后的产品能否保持等同等效，开展研究验证工作。注意具体问题具体分析。六总结规格的变更研究思路主讲人王鹏讲习组成员霍秀敏王亚敏药品审评中心年月主要内容前言药品规格变更的总体思路药品规格变更的研究内容常见问题举例和分析小结前言•药品规格单剂量处方中或单包装容器中主药的含量或效价。片剂栓剂粉针剂。注射液滴眼鼻液口服溶液。软膏眼膏。规格的作用告知方便按照剂量使用。前言续•包装规格药品包装中单剂量药品装量。片剂胶囊剂等固体制剂片瓶粒盒等。注射剂等液体制剂支盒，瓶盒。前言续•包装规格的变更通常为类变更，般不需进行研究验证工作。本讲主要讨论药品规格的变更。二药品规格变更研究的总体思路前提基础合理性般研究原则针对规格变更及由规格变更引发的处方工艺等变化对药品质量的影响进行研究，关注规格变更前后药品处方工艺等的变化情况。•规格的合理性注册现状数量大，短时间内激增规格混乱，缺乏依据和科学性引发药品使用中的混乱患者国家的负担增加浪费了有限的药品监管资源妨碍了我国医药企业的健康发展创新与质量•规格的合理性规格的选择应能够尽量方便多数患者的临床应用。越多越好个体化治疗局部与整体的矛盾技术审评中对规格合理性的要求，会议纪要等小针输液体积的要求，不得大于单次用药的最高剂量小于单次最低剂量等有效改善了规格变更混乱的现象•规格的合理性规格变更应遵循临床用药的基本原则。药品规格的变更应在其临床使用的用法用量范围内，不得改变药品原批准的用法用量或适用人群。规格变更般应在法定说明书用法用量范围内。•规格的合理性需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作变更后药品规格超出其临床用法用量范围变更后临床使用的适应症用药人群等发生改变液体制剂变更后规格超出原上市产品浓度范围等情况•规格变更的研究内容应与该变更对药品质量可能的影响情况相适应，因此应重点关注规格变更前后药品处方制备工艺等方面的变化情况，评估变更对药品的影响，进而开展相应的研究验证工作考察变更前后产品的等同或等效性。般研究原则处方中辅料组成主药辅料比例致或非常相近药学研究。可选择些反映药品体内吸收情况的重要指标如溶出度等，对规格变更前后药品进行比较研究规格变更前后药品差异较大，或完全是新研发的按照有关技术指导原则，从质量安全性有效性等方面进行详细研究，可能需进行生物学研究。般研究原则三药品规格变更的研究内容•类变更微小变更，对产品品质基本不产生影响•类变更中度变更，需要通过相应的研究工作般是药学研究证明变更对产品品质不产生影响•类变更较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响可能需要进行生物学研究。普通口服固体制剂半固体制剂液体制剂及注射液等无菌制剂的规格变化，且变更规格应为目前已有的药品规格。限定前提条件般通过相应的药学研究工作证明变更对产品品质不产生影响。类变更类变更•具体变更情况辅料组成及制备工艺致，主药辅料比例致辅料组成及制备工艺致，主药辅料比例不致•辅料比例变化幅度在处方类变更范围内•辅料用量不变，主药规格变化幅度以原规格药品单剂量理论重量计算在范围内。••片剂•原规格变更后•主成分•淀粉•糖粉•羧甲基淀粉钠•硬脂酸镁•原规格理论片重•主药规格变化•辅料用量不变，主药规格变化幅度在内类变更。•