重症感染—脓毒血症和脓毒血症休克患者药动学和药效学变化与给药方案设计中注意点

毒血症和脓毒血症休克患者变化六分布变化五体重和组织重量变化对分布影响体液滞留和复苏，液体补给，增加分布容积，使靶组织抗菌药物浓度下降组织容积变化由于瘦肉体重和体内脂肪变化引起，使分布容积变化，产生低灌注，末梢药物浓度下降脓毒血症和脓毒血症休克患者变化七分布变化六组织值变化对分布影响组织值变化可改变药物解离度，因只有未解离分子可穿透细胞膜值降低，使弱酸性药物解离度下降，增强分布值增高，使弱碱性药物解离度下降，增高分布脓毒血症和脓毒血症休克患者变化八代谢变化体内药物主要代谢器官为肝，重症感染患者中患者可有肝功能不全，故可影响药物代谢代谢变化可按药物在肝脏代谢程度差异分为下例三种情况对高抽提率药物影响对中抽提率药物影响对低抽提率药物影响脓毒血症和脓毒血症休克患者变化九代谢变化二几个有关肝代谢概念基本名词肝清除率通过肝血流反应输送至肝药量肝酶固有清除率未结合药物比例肝抽提率指药物肝清除对血流比例指混合门静脉和肝动脉药物浓度指门静脉药物浓度范围指无肝代谢指肝清除率肝血流，即分肝抽屉率分级指每通过次肝脏高抽提率中抽提率低抽提率脓毒血症和脓毒血症休克患者变化十代谢变化三对高抽提率药物代谢影响特点肝灌注降低，降低高抽提率药物清除高动力相阶段增加肝血流药物清除增加低动力相阶段降低肝血流药物清除下降微循环障碍降低药物供给至肝细胞，导致药物清除下降机械辅助通气影响降低肝血流，降低高抽提率药物清除率低蛋白影响游离药物比例变化可影响药效例如高抽提高蛋白结合丙泊芬，其游离药物浓度在低蛋白血症时可增加，从而影响药效脓毒血症和脓毒血症休克患者变化十代谢变化四对低抽提率药物代谢影响特点清除率与肝血流相关性较小清除率主要受肝固有代谢能力和游离药物比例影响重症感染肝细胞酶活性降低，导致低抽提率药物清除率下降重症感染时食物变化可影响酶系活力，影响药物肝处理蛋白结合率变化在急性相时与酸性蛋白结合，低抽提率药物例如克林霉素清除率下降脓毒血症和脓毒血症休克患者变化十二代谢变化五对中抽提率药物代谢影响影响中抽提率药物清除因素肝血流肝脏固有代谢能力游离药物比例脓毒血症影响由于影响固有代谢能力酶系活力下降，代谢清除率降低，米达唑伦即为例感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，与细菌毒素反应和自身毒素的损害有关次为器官的低灌注溶血或肝毒性药物的使用评估肝功能不全的程度黄疸肝酶胆红素血氨和肝合成的白蛋白和酸糖蛋白减少损伤新陈代谢，肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的，导致增大严重肝功能不全，使用和吸附柱对水溶性抗生素的清除增加。

脓毒血症和脓毒血症休克患者变化十三代谢变化六肝功能不全药物肾清除包括滤过，排泄，重吸收三过程脓毒血症肾损害原因肾前，肾性，肾后重症感染急性肾衰发生率为，导致原型药物和代谢物积累可用肌酐清除率进行评价以调整剂量部分药物在肾受损时可通过代谢途经清除，例如环丙沙星脓毒血症和脓毒血症休克患者变化十四排泄些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤，的早期识别和肾功能的正确评估对于水溶性抗生素剂量的调整必不可少作为肾小球滤过频率又显著增加对抗生素的影响因素抗生素的分布容积改变增加，靶器官或靶组织的药物浓度降低液体溢出水肿脓毒症创伤低白蛋白血症输入液体过量肾和心功能衰竭液体丧失外科引流和烧伤局部液体过量胸腔积液和腹水对抗生素的影响因素抗生素的肾清除率增加烧伤高的血液动力学使用了血液动力学活性的药物药物滥用右图患者中呈现的改变，可能改变了抗生素中细菌的暴露中图普遍出现抗生素的增大和较低的抗生素浓度左图的增加同，和的减少相联系。

患者脓毒症时不同内酰胺抗生素的不均性变化空心圈健康自愿者的实心方块项研究的平均值实线项研究的平均值分布范围。

重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素的影响内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物浓度检测概念的证明在脓毒症的开始阶段，和通常增加，抗生素剂量必须调整通过对危重患者，包括的抗生素的治疗监控发现在治疗的开始阶段，的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，的患者需要增加剂量，需要减少内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足，内酰胺类药物推荐剂量在严重感染人群是否足量重症感染人群严重脓毒症和感染性休克体内状态与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化纳入比利时家例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种内酰胺类药物观测指标血药浓度倍铜绿假单胞菌的时间比例药物是否足量判断标准是否达到理论要求哌拉西林他唑巴坦头孢吡肟美罗培南头孢他啶内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足结果除美罗培南外，其余药物剂量均不足美罗培南头孢他啶头孢吡肟哌拉西林他唑巴坦首剂标准剂量理论要求的实际的均值达标患者数是否达标•重症感染患者在使用头孢他啶头孢吡肟哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或值更高细菌血药浓度不足•美罗培南标准剂量使用后，均值高于理论要求，使患者达标内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足液体改变对抗生素特性的影响液体改变对抗生素特征的影响根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量时常用抗生素的推荐剂量时对抗生素的影响重度脓毒症和脓毒症休克时抗生素的最初优化剂量按照抗生素的杀菌方式分类浓度依赖型抗生素伴延长的持续效应氨基糖甙类喹诺酮类参数与或相关时间依赖型抗生素不伴持续效应内酰胺酶类参数与上的时间相关有时间依赖性的浓度依赖型抗生素伴中等度至延长的持续效应大环内酯类氮杂内酯类克林霉素四环素类糖肽类噁唑烷酮类参数与比值相关抗生素的最初负荷剂量最初首次剂量负荷剂量单独依赖于药物的目标药物浓度，与肝肾功能无关，应该高于常规的标准剂量出现稀释效应或第三间隙现象毛细血管渗漏和液体复苏，使细胞外液容积扩大，扩大了抗生素的和，出现稀释效应或第三间隙现象，当使用标准抗生素时，可能被减少对水溶性抗生素有较大的影响。

重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量必须根据药物的清除状况和肝肾功能状态进行调整和指导时间依赖型抗生素减剂量，不减次数浓度依赖型抗生素减次数，不减剂量。

谢谢重症感染脓毒血症和脓毒血症休克患者药动学和药效学变化与给药方案设计中注意点•脓毒血症和脓毒血症休克概念•脓毒血症和脓毒血症患者动力学和药效学变化•脓毒血症和脓毒血症休克患者和变化在药物治疗中关注点主要内容引言重度脓毒血症和脓毒血症休克患者抗生素治疗的是个特别受关注的问题重度脓毒血症和脓毒血症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的运行状况重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者患者和临床稳定患者间在些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同脓毒血症和脓毒血症休克概念定义脓毒血症定义脓毒血症是病原体与宿主免疫系统炎症反应凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合症。

感染急性器官功能不全液体复苏难以纠正的低血压超过个器官的机能障碍诊断不需要阳性的血培养结果全身炎症反应综合症体温或次呼吸频率次或或。

符合以上项脓毒血症和脓毒血症休克概念二全身炎症综合症系统性炎症反应综合征脓毒症菌血症严重脓毒症脓毒性休克多器官功能障碍脓毒血症和脓毒血症休克概念三•具有血液动力学改变，可分为下列二种状态•高动力学阶段具有高心输出量，低肺动脉契压，低周围血管阻抗等特征•低动力学阶段低心输出量，增高全身血管阻抗特征脓毒血症和脓毒血症休克概念四特点•治疗感染•提供血液动力学和呼吸支持•清除致病病原体•药物治疗，包括抗微生物药物，正性肌力和血管收缩药，麻醉剂，镇痛剂和镇静剂，并使应用药物在靶组织达到安全有效浓度应实行个体化治疗脓毒血症和脓毒血症休克概念五处理原则•靶组织游离药物浓度，此浓度将受到患者特点决定•药物固有效应•终端器官敏感性•脓毒血症和脓毒血症休克患者药动学特征及作用部位药物浓度效应和终端受体敏感性三者关系脓毒血症和脓毒血症休克概念六影响药理学效应因素按照理化溶解特性水溶性抗生素优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度分布容积，等于细胞外水，通常符合分布于和之间脂溶性抗生素能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织脂溶性抗生素依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例抗生素按照理化溶解特性分类及特性•循环障碍，肌肉皮肤和内脏器官灌注下降•局部血流调节障碍内脏静脉淤血，大多数骨骼肌和皮肤血管阻力降低，特别是高心排时内脏血流量降低，由此造成血流损伤部位药物吸收减慢或不完全，故不宜用非血管外给药，宜采用血管内给药•心衰引起前血流减少降低器官灌注及肠循环背压力增加静脉充血使肠道药物吸收减少•低蛋白血症引起组织水肿，恶化肠血流灌注，药物吸收更受干扰•影响内分泌胰腺功能，值下降可影响药物吸收程度和吸收量•肝功能受损，可见有广泛首过作用药物，吸收好药物吸收量增加，生物利用度增高以上六大方面影响无完整数据，但可推测其潜在影响脓毒血症和脓毒血症休克患者变化吸收变化从六个方面影响药物吸收，叙述如下•心输出量•区域血流•药物对组织膜渗透性•药物对血和组织相对分布能力•药物对血和组织结合力•组织中量•药物脂溶性和解离度•环境值，药物以上八点因素在脓毒血症和脓毒血症患者休克时可发生变化，从而影响分布容积脓毒血症和脓毒血症休克患者变化二分布变化影响药物分布基本因素药物分布速率和分布量取决于下列各项因素脓毒血症和脓毒血症休克患者变化三分布变化二组织灌注变化对分布影响血流再分配血流从较少重要生命器官诸如肠肾分配至较多重要器官心脑。

这时，采用给药方式特别是推注方式，这将增加药物在心脑分布比例，对于高脂溶药物中枢神经系统效应增加微循环血流分配障碍，损害组织灌注，产生药物分布障碍。

例如庆大霉素小血管中浓度远低于体循环中药物浓度，损伤清除感染能力，因此需提高血清浓度，但需平衡毒副作用脓毒血症和脓毒血症休克患者变化四分布变化三组织膜穿透力变化对分布影响体循环血管内皮损伤，出现第三房室影响分布对分布容积低的药物更明显，例如庆大霉素其它组织血管内皮损伤例如血脑屏障变化可增加药物血脑屏障穿透率，对于亲水性抗菌药物具有临床意义脓毒血症和脓毒血症休克患者变化五分布变化四蛋白结合率变化对分布影响急性反应蛋白增高酸性糖蛋白增高，血浆中未结合药物比例下降，分布容积下降，对于碱性药物应予关注，例如血清白蛋白水平下降，可造成游离药物比例增高，分布容积增大，抗生素分布和清除增加白蛋白分子构型变化在肾衰时较多见，造成酸性药物与白蛋白结合下降内源性废物竞争结合，造成游离药物增多故此时对治疗窗窄的抗菌药物应监测总血药浓度及游离药物浓度脓毒血症和脓毒血症休克患者变化六分布变化五体重