本项目将硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素制成复方制剂，两者产生协同作用， 可以有效的克服其单方制剂效价过低的问题，许多临床试验结果提示它们同时具 有改善症状和保护关节软骨的作用，其作用持久，安全性好，是治疗骨关节 炎的理想药物，长期应用本品不会导致非甾体抗炎药类药物常见的 胃肠道反应肝肾功能损害等不良反应。目前，国内尚无硫酸氨基葡萄糖和硫酸 软骨素的复方制剂上市，国际上美国批准了氨基葡萄糖和硫酸软骨素的复方 作为营养补充剂上市。所以本项目属于具有自主知识产权和明显创新特性的化学 药复方制剂。 项目所研究的技术在本领域的关键程度，以及本项目技术对相关 领域行业技术进步的推动作用 复方硫酸氨基葡萄糖是国内治疗骨性关节炎的新代优效的药物，在欧盟国 家均作为处方药使用，而在北美如美国加拿大则作为食品补充的制剂，该 项目使原有单方的硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素低效治疗骨性关节炎的尴尬局 面得以改变，可以带动同类药物协同作用和增效方面的研究，同时该项目的研究 成功将极大地推动老代药物现代化加工及复方增效方面的研究进步，以拓宽和 提升老药物的应用领域和疗效。 申报单位情况 申报单位基本情况包括单位性质人员资产等。 广东先强药业有限公司是家集科研生产销售于体的现代医药民营 企业。公司拥有粉针剂水针剂冻干粉针剂等八个剂型十条生产线，全部 通过国家认证，年生产能力亿元。除了生产企业，集团公司还拥有家销 售公司家科研机构。公司经销的药品已进入万多家医院，年销售额达亿 元人民币。截止到年月，公司的总资产近亿元，年产值多 万元，每年科研投入数百万元。公司资信情况良好，负债率低，为银行授信 企业。公司总人数为人，其中本科以上职工有人，中级职称人，高级 职称人。 研究开发能力 广东先强药业有限公司设立有专门的新药研究机构广东优宜医药科技 发展有限公司，每年申报的新药品种在广州地区同行业中名列前茅，得到国家科 技部门的重点扶持，成为民营企业的佼佼者。公司十分重视新药的研发投入，成 立以来累计投入新药研发费用达三千多万元。截至年底公司由国家食品药品 监督管理局受理的新药申报项目有二十多个，新药申报范围涉及类类等新 药，相关专利申报达十多项。公司拥有批有十多年药物开发经验的科研人才， 并且与中山医科大学中国药科大学广东药学院广州中医药大学和华南农业 大学药学院等医药研发单位建立了长期合作关系，在新药研发方面储备了雄厚的 人才和技术资源。 项目负责人简历及主要承担人员简介重点介绍与本项目相关的技术经历 刘建华男，中药学本科毕业，副主任中药师执业药师，江西省药师评审委员会委员。 年月出生于江西，年毕业于江西中医学院中药制药专业，获学士学位。年参加 工作，直在药厂从事生产技术工作，历任工艺员质管主任主管副厂长厂长等职务。 目前，在广东先强药业有限公司任厂长，主管研发和生产技术工作。 张瑾女，生物制药本科毕业，高级工程师执业药师。年毕业于中国药科大学生物 制药专业，获学士学位。年参加工作，直在生产质量及科研线从事技术质量 新品开发及管理工作，历任原料车间工艺员技术主任及技术质检部主任经理等职务。目 前，在广东优宜医药科技发展有限公司任职实验室主管，主管药物研发及中试放大。 霍立茹女，中药制药本科毕业，高级工程师执业药师。年毕业于中国药科大学中 药制药专业，获学士学位。年参加工作，直在生产及科研线从事技术及管理工作， 历任药剂科主任产品项目经理等职务。目前，在广东优宜医药科技发展有限公司任项目负 责人，主管药物制剂工艺及中试放大。 申报单位的财务经济状况 广东先强药业有限公司是由广东鸿安医药有限公司与澳门先强经贸公司合 作建设的家现代化药品生产企业，总投资亿多元人民币，公司拥有个剂型 条生产线，全部通过国家认证，生产品种有多个。公司总资产近亿元， 年产值多万元，每年科研投入数百万元。公司资信情况良好，负债率低， 为银行授信企业。 申报单位的科研及生产经营管理状况 广东先强药业公司按国家对制药企业的及各项法律法规的严格要求对整 个生产过程实施了严格完善标准化的管理。对新药开发大力投入，制定了以 科研创新为企业发展引擎的企业发展战略方针。 项目实施方案 项目的目标研究范围和主要内容 项目目标的确定及其主要依据 目前治疗的药物分为非特异性药物和特异性药物两大类。非特异性药物 主要包括口服非阿片类止痛药非甾体抗炎药和关节腔内注射糖皮质 激素等。对于临床炎症表现轻，仅以疼痛为主的患者，先考虑定时或必要时口服 镇痛剂，国外首选对乙酰氨基酚，止痛效果明显，但长期大量应用后有对肝肾 损害的报道对于关节的炎症较重患者，仍是传统的首选用药，常用药 物有双氯芬酸布洛芬萘普生以及昔布类药物，但不良反应较多，尤其是胃肠 道的反应限制了其长期应用。这类药物主要是抗炎止痛，即症状改善药，但 不能缓解病的氨基葡萄糖，耐受性很好，也未报道 有毒性作用。大鼠小鼠和兔服用氨基葡萄糖的大于中位数 。给雄雌大鼠口服氨基葡萄糖，所有动物每天 记录次体重改变死亡率和致病率，天后采用窒息处死并用肉眼进行尸 检，包括尸体外表检查，胸腔腹腔骨盆及口腔中所有器官和组织的检查，未 发现与药物相关的影响。 硫酸软骨素经急慢性毒理实验，结果显示本品无明显的急慢性毒性。 长期毒性研究 只雄性自发性高血压大鼠和只雄性大鼠经口给予盐酸氨基葡萄 糖周的反应，并与基础饮食比较。以的比例掺入食物或约 相当于倍人常用剂量饲养动物。采集样品包括血液心肝肾，进 行分析和组织学检查。分析测量项目包括血清丙氨酸转氨酶天冬酸转氨酶和血 尿素氮。研究结果未发现给药引起血液化学指标和器官组织学的致改变，表明 在周的实验中氨基葡萄糖对两个品系大鼠无整体毒性。 大鼠摄入硫酸氨基葡萄糖，连续周犬摄入，连续 周。两个种属动物均未出现与给药相关的不良反应，所以无毒性反应的最大剂 量水平大鼠为，犬为。 大鼠小鼠家兔犬经口给予日剂量约为日 中位剂量为日的氨基葡萄糖实验均未发现不良反应。经口给予氨 基葡萄糖对大鼠小鼠家兔犬和马的耐受性良好。 硫酸软骨素经急慢性毒理实验，结果显示本品无明显的急慢性毒性。 致突变生殖毒性致癌研究 硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素无任何致突变活性，无致畸和致癌作用。 临床试验 Ⅰ药代动力学研究 有关单方的硫酸氨基葡萄糖和单方的硫酸软骨素的药动学试验国内外已经 有很多报道，但复方硫酸氨基葡萄糖的药动学资料尚无报道，拟通过临床试验评 价健康受试者单剂量和多剂量口服复方硫酸氨基葡萄糖片的体内药物经时过程 及药动学特征，评价药物在人体内的分布吸收代谢排泄的规律，并给临床 用药提供指导意义。 Ⅱ随机对照临床试验 按照药品注册管理办法的要求，本品为三类新药，需进行对以上的 随机对照临床试验，拟定的临床试验方案如下 试验名称复方硫酸氨基葡萄糖片治疗膝骨关节炎随机对照多中心临床试验 试验药物名称复方硫酸氨基葡萄糖片 试验类型优效试验 受试人群膝骨关节炎患者 样本量本试验设计试验组阳性药对照组和安慰剂组，按的比例分配病例 数，共例。 试验目的以硫酸氨基葡萄糖片和安慰剂为对照，评价复方硫酸氨基葡萄糖片治疗 膝骨关节炎患者的有效性和安全性 试验设计采用随机双盲双模拟阳性药及安慰剂平行对照多中心，优效性临床 试验 诊断标准参照中华医学会骨科学分会骨关节炎诊治指南年版制定 病例选择标准纳入标准 年龄周岁的门诊或住院患者 符合膝骨关节炎的诊断标准 受累的研究关节在最近小时内平均疼痛强度至少为 ④入选前周内未使用治疗关节炎药物包括中西药物的患者 入选前周内有使用治疗关节炎药物包括中西药物的患者，进 入试验前必须同意停止用药至少周 自愿受试，已签署知情同意书。 排除标准 骨关节炎以外其它原因导致的关节炎和类风湿性关节炎。 最近年内发生的开放性膝关节外伤可视性关节内窥镜检查和关节 内窥镜手术最近个月内行膝关节灌洗术透明质酸钠关节腔注射 的患者。 对氨基糖类过敏的患者以及严重过敏体质者。 ④有活动性消化性溃疡者。 合并有心肝肾造血系统等重要器官和系统严重原发性疾病者 超过正常值上限的倍，超过正常值上限。 有神经精神疾患而无法合作或不愿合作者。 妊娠期哺乳期或近期有生育计划者。 近个月内参加过其他临床试验的患者。 试验用药试验药复方硫酸氨基葡萄糖片 对照药硫酸氨基葡萄糖片和安慰剂 试验周期导入期周双盲试验期周 导入期规定对拟纳入的病例，先进行详细病史询问体检，符合入选条件又不符合 排除标准者，在取得本人知情同意签署知情同意书后，即可入选，进 入导入期。统发放临时止痛剂对乙酰氨基酚片，备疼痛难忍时服用。 导入期周，导入期内所有受试者禁止使用对膝骨关节炎有治疗作用的 中西药物以及其他疗法。包括非甾体抗炎药维骨力硫酸软骨素 以及外用和关节腔内用药注射透明质酸钠糖皮质激素，中药包括白 芍总甙青藤碱雷公藤等。试验过程中患者需保持日常活动量，周 导入期后仍符合入组标准者，进入周双盲试验期。 双盲试验期 用药方法 临时止痛药对乙酰氨基酚片，关节疼痛难忍时根据需要次片， 日用量不宜超过片，口服。 试验组 号药复方硫酸氨基葡萄糖片，片次，次日，口服最好 吃饭过程中服用。 号药模拟硫酸氨基葡萄糖片，片次，次日，口服最好 吃饭过程中服用。 阳性对照组 号药模拟复方硫酸氨基葡萄糖片，片次，次日，口