新药替米沙坦胶囊研究开发项目可行性投资论证建议报告word文档（定稿）

取含量测定项下供试品溶液，照分光光度法中国药典年版二部附录Ⅳ测定，在波长处有最大吸收。

检查有关物质照高效液相色谱法中国药典年版二部附录Ⅴ测定。

色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇醋酸铵溶液冰醋酸为流动相，检测波长为，理论板数按替米沙坦峰计算应不低于，替米沙坦与相邻杂质分离度应大于。

测定法取本品细粉适量约相当于替米沙坦，加流动相溶解并稀释制成每中约含溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每中约含溶液，作为对照溶液。

精密量取对照溶液注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰峰高为满量程以上。

精密量取上述两种溶液各注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积和，不得大于对照溶液主成分峰峰面积。

溶出度取本品，照溶出度测定法中国药典年版二部附录Ⅹ第二法，以水为溶剂，转速为每分钟转，依法操作。

经分钟时，取样，滤过，取续滤液置量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液另取经干燥至恒重替米沙坦对照品约，精密称定，置量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取置量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液取上述两种溶液，照分光光度法中国药典年版二部附录，在波长处分别测定吸收度，计算出每粒溶出量，限度为标示量，应符合规定。

其它应符合胶囊剂项下有关各项规定中国药典年版二部附录Ⅰ。

含量测定取装量差异项下内容物，研细，混合均匀，精密称取适量约相当于替米沙坦，置量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液置量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液另取经干燥至恒重替米沙坦对照品适量，加甲醇制成每约含溶液作为对照品溶液。

取上述两种溶液，照分光光度法中国药典年版二部附录Ⅳ，在波长处测定吸收度，计算，即得。

类别抗高血压用药。

规格贮藏密封保存。

有效期暂定年。

替米沙坦对照品标准替米沙坦对照品标准性状应为白色结晶性粉末。

检查有关物质不得大于法。

其它应符合替米沙坦质量标准项下有关规定。

含量测定按干燥品计，含不得低于法。

替米沙坦胶囊质量标准起草说明名称与原料名称致原则，故命名为替米沙坦胶囊。

含量限度本品每粒含主药为，采用紫外分光光度法，含量限度定为。

鉴别化学鉴别本品与对照品呈相同反应。

紫外光谱法鉴别本品甲醇溶液在波长处有最大吸收，辅料无吸收不干扰测定，与对照品致。

检查有关物质用高效液相色谱法进行测定，经自身对照法试验，三批供试品溶液色谱图中，量取各杂质峰面积和，均小于对照溶液主成分峰面积。

因此限度定为。

溶出度经过对溶出波长和溶出介质选择及溶出方法学研究，确定了溶出条件。

本品照溶出度测定法中国药典年版二部附录Ⅹ第二法，以水为溶出介质，转速为每分钟转，经分钟时，取溶液适量，滤过，续滤液稀释倍后在波长处测定吸收度，限度定为标示量。

其它应符合中国药典年版二部附录胶囊剂项下有关规定。

含量测定本品含量测定采用紫外分光光度法，本品甲醇溶液在波长处有最大吸收，辅料无吸收不干扰测定，故选定为检测波长，经试验方法可行见数据，辅料不影响含量测定，平均回收率可达，为。

故最后确定用紫外分光光度法测定本品含量。

贮藏经稳定性试验制定了本品贮藏条件。

制剂组方及工艺研究按上述项筛选处方，将氢氧化钠和葡甲胺溶解后，加入替米沙坦，搅拌溶解，真空干燥后，粉碎过目筛得替米沙坦盐，然后加入山梨醇等辅料，用乙醇制软材，目筛制粒，湿粒在正负烘干，加入硬脂酸镁，混匀，装囊。

经检验为白色均匀颗粒，颗粒较好，流动性好装量差异较小，符合规定分钟溶出量。

各项指针均能达到质量标准要求。

药物稳定性研究就替米沙坦胶囊外观性状有关物质溶出度和含量测定，各项目检查，按上述项质量标准中国药典年版二部片剂项下有关规定以及药物稳定性指导原则有关规定进行稳定性考察，经加速试验个月长期试验个月，各项指标与月检验结果比较，均无明显变化，确定本品贮藏条件为密封保存。

药理毒理研究药效学体外试验体外试验证实，本品可竞争性抑制血管紧张素Ⅱ与大鼠肺组织受体结合，其抑制常数为，作用较氯沙坦强约倍氯沙坦为，但对其它受体，尤其是心血管系统受体，如内皮素受体乙酰胆碱受体儿茶酚胺类受体均无影响。

此外，还能显着抑制血管紧张素Ⅱ诱导兔主动脉收缩，其解离常数为。

动物试验给已麻醉并破坏脊髓大鼠静注本品，可使剂量反应曲线呈剂量依赖性右移。

给麻醉大鼠同样剂量，可抵消或减弱血管紧张素Ⅱ静注引起升压反应，并至少维持。

口服本品对各种高血压模型均可显着降压，并呈剂量依赖性，包括肾血管性高血压大鼠，自发性高血压大鼠，钠耗竭性昏迷猕猴以及转基因大鼠。

口服本品或静注可引起昏迷狗利尿排钠作用，但对钾和肌酐排泄无影响。

给转基因大鼠口服本品降压剂量和，与非降压剂量共周，结果与未治疗组相比，可显着减轻心室肥厚，并可防止肾小球硬化和蛋白尿。

志愿受试者研究采用随机双盲安慰剂对照方法，给名健康志愿受试者分别口服，观察血管紧张素Ⅱ升压反应变化，结果以抑制作用最强。

起效时间为小时，持续时间为小时，故可日服次。

如在给药前小时给予利尿剂或排钠利尿剂，可显着增强本品作用，但血管紧张素和肾素可代偿性增高。

药动学口服本品易吸收，单剂平均为，为，约方可达稳态血药浓度，其绝对生物利用度为，蛋白结合率，主要分布在肝脏，其次为血液肾上腺皮质和心脏，脑内极少。

本品约。

以原形，少量为代谢物从粪便与尿中排泄，前者占，约天后全部排出体外。

毒理学急性毒理大鼠口服给替米沙坦，没有动物死亡，未发现临床中毒症状，尸检时未发现肉眼可见损害静脉注射时为雄性和雌性狗口服替米沙坦近似中位致死量高于。

长期毒理大鼠灌胃给药剂量，连续周导致只动物死亡共只，死因主要为胃肠道损害。

雄性大鼠在灌胃给药饮食中给药静脉注射可观察到剂量相关性体重增加量下降和进食量下降，雌性大鼠只在连续周可观察到剂量相关性体重增加量下降和进食量下降。

口服静脉注射可观察到轻到中度贫血凝血时间下降和肌酸醛固酮升高口服及以上剂量周和静脉注射周可见肾脏重量升高但在周时出现下降在些试验中出现药物相关性非剂量依赖性肝脏和胸腺重量下降，但在高剂量组动物经过恢复期后，其器官重量与对照组无区别。

肉眼观察所见主要药物相关性损害为胃黏膜溃疡和糜烂，微观检查可见胃肠道溃疡感染和纤维化，肾脏病理改变主要为上皮细胞增生肥大，溃疡糜烂和肥大都是可逆。

狗口服和静脉注射均未出现死亡，所有剂量组动物都出现了呕吐但其频率无剂量相关性，雌性犬口服及以上静脉注射及以上剂量时可见剂量依赖性体重下降连续给药月可见轻到中度贫血增生肥大肌酸和镁离子浓度增加，增生似乎是可逆因为经过周恢复期后未见此现象仅在周试验剂量组出现药物相关性非剂量依赖心脏重量下降口服周和周及以上时出现与药物有关肾小管损害萎缩口服及以上剂量连续给药周时出现了胃和或十二指肠糜烂和溃疡，并拌有轻到中度白血球计数增加，停药后很快恢复，静脉注射连续周未出现此现象。

临床评价及不良反应服用本品后血浆中血管紧张素浓度和肾素活性增加呈剂量依赖性，健康受试者服用时不影响血浆醛固酮水平。

高血压患者多剂量服用本品后，对电解质和代谢功能胆固醇甘油三酯葡萄糖尿酸等无明显影响。

若干安慰剂对照临床试验已经表明，首次服用本品即可出现降压作用，最大降压作用是在服药第周开始，停药周内血压逐渐恢复到治疗前水平。

对于Ⅰ期和Ⅱ期轻度和中度高血压患者治疗目，是使卧位舒张压不超过或下降至少。

对于糖尿病或肾功能不全患者，使血压下降到即可。

对于收缩压高达分离型高血压患者，降压即可，若收缩压高于，则应使其降至以下。

对于Ⅲ期和Ⅳ重度高血压患者，在调整剂量初期应每周检查两次，在治疗第个月内应使卧位血压逐步降至，降压节奏不宜过快。

本品毒性早期症状是低血压和心动过速，对于有低血压危险因素充血性心力衰竭高剂量利尿剂或正在利尿治疗透析或严重血容量不足高血压患者，应注意其眩晕头晕目眩晕厥体位性症状等低血压表现。

如果出现发烧淋巴结肿大喉痛等症状，立即例，日，疗程年。

结果，两组疗效相近，替米沙坦组病人和赖诺普利组病人在周内舒张压降至以下，分别使用本品和赖诺普利，则各有和病人血压得到控制。

与抑制剂相比，沙坦类药物不仅有效，而且更安全，更理想。

与其它沙坦类药物比较随机双盲研究观察例轻中度高血压病人使用本品日或，或氯沙坦钾日疗效，为期周，结果与安慰剂组相比，两药能显著降低小时动态血压，但在降压后小时，本品作用明显大于氯沙坦钾。

不良反应替米沙坦日不良反应总发生率与安慰剂相似，其最常见不良反应如上呼吸道感染晕眩背疼窦炎腹泻等发生率亦与安慰剂组相似分别为，和。

替米沙坦所致咳嗽发生率稍高于安慰剂，但明显低于赖诺普利。

沙坦类药物上市，短短几年已经得到临床医生和病人普遍肯定，销售额迅速上升，氯沙坦自年来直处于美国处方药销售额前位之列，且到年约升至前位，缬沙坦和厄贝沙坦也先后进入前位。

目前，在我国上市并投入临床使用这类药物有两个，个是由杭州默沙东制药有限公司进口分装氯沙坦片剂，商品名为科素亚，年月正式上市。

另个是由北京诺华制药有限公司进口分装缬沙坦，商品名代文，年月上市。

科素亚上市后，年全国销售额即达到人民币万元，年月份科素亚在入网个城市代表医院销售额即达到万元人民币，推测年全年在个城市销售额最少也可达到万元人民币，全国销售额估计约为亿人民币，年较年增长率为。

四项目技术成熟性本项目连续进行了三批中试，经江西省药品检验所检测，各项指标均符合标准要求，说明本项目技术已经成熟。

五项目产品市场调查与竞争能力预测行业及市场概述高血压是心脑和肾血管疾病主要危害因素，在大多数国家有高达成年人患有高血压，高血压是成年人死亡和伤残首要病因。

国内以往开发研究高血压药物治疗功效得到了临床医生及病人肯定。

但在临床应用过程中，这些药物不良反应也日益明显，例如利尿剂可以引起虚弱心悸电解质代谢紊乱阻滞剂可以引起疲劳支气管痉挛肢冷及低血糖恢复延迟钙拮抗剂可以引起潮红局部水肿头痛和便秘抑制剂可以引起咳嗽和皮疹。

由于高血压病人平时并没有明显症状，因此这些药物不良反应就会影响病人服药顺应性，从而影响疗效。

替米沙坦胶囊是血管紧张素受体拮抗剂沙坦类药物中生物利用度较高，尤其是半衰期最长个，每天服用次，每次粒，能够在小时内平稳降压，在疗效使用及不良反应等方面具有明显优势，极具市场前景。

我公司采用先进工艺配方技术研究开发替米沙坦胶囊，质量研究表明连续三批平均回收率为为连续三批在光照高温及高湿条件下进行加速试验个月质量稳定。

体外试验表明替米沙坦胶囊能显著抑制血管紧张素诱导兔主动脉收缩，其离解常数为人体生物利用度试验表明替米沙坦胶囊对市售德国勃林格殷格翰国际公司生产替米沙坦片相对生物利用度为，具有生物等效性。

经文献和专利检索，没有相关报导，具有很大优越性和创新性。

替米沙坦为德国公司首先研制开发，与年月首先在美国上市，同月在德国获准上市，年月在英国上市。

今年来，使用最为广泛高血压治疗药物为钙拮抗剂和血管紧张素