成熟精巢组织中，与紧密结合在起，以核精蛋白的形式存在。它是种小而简单的球形碱性蛋白质，分子量在万以下，由个左右的氨基酸组成，其中以上是精氨酸，几乎不含芳香族氨基酸。•吸光度参照增订。根据本品组成，如果纯化步骤将核酸和杂蛋白均去除的话，在的波长范围内吸光度应很小，但考察结果远远超过所规定的。峰缩宫素峰三氯叔丁醇，其余均为杂质峰缩宫素注射液检查色谱图编号单个最大杂质总杂质化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论余立特性研究理化稳定性对照品研究标化校正因子方法研究建立验证原料药研究的特点杂质研究工艺残留溶剂建立标准时要考虑的问题常见研究误区以及供参考的经验和体会新版药典动态对化学原料药质量研究的影响研发原始记录中常见问题及改进建议主要讨论内容杂质控制微粒控制安全性控制注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。标准增项杂质谱的比较供注射用原料质控变化重点提示杂质控制力度大幅度提高未修订品种有关物屑•有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀•有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶解度太低，产生白点白块引发不合格的部分原因供注射用原料不溶性微粒检查•头孢他啶•取本品份，加碳酸钠溶液则需重新配制试剂。供，应符合规定。•有些品种如碱性药物与玻璃容器久臵起反应，产生白点白块和玻璃屑•有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产生不溶物•有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀，易有金属剂为无色结晶，具有定毒性，使用时应避免接触皮肤，旦失误，需用水冲洗分钟以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，需当天配制使用。以异辛烷作空白做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超过了，药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重。测定原理甲氧基苯胺与醛反应生成醇胺，醇胺脱水生成的醛亚胺可采用紫外可见分光光度法在波长处测定。增设有效项目指标甲氧基苯胺值注意甲氧基苯胺试的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物般不稳定，又可进步生成醛类等化合物，而甲氧基苯胺值也称茴香胺值就是推荐的种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录收载了此测定方法。丁等重组品种增加菌体蛋白残留量外源性残留量如重组人生长激素重组人胰岛素等。含不饱和脂肪酸的品种增加甲氧基苯胺值检查如多烯酸乙酯等。增设有效项目指标甲氧基苯胺值含有不饱和脂肪酸正常幼体增设有效项目指标加强安全性监控结合药品的制法和工艺特点，以及杂质的特殊性设立特色有针对性检测项目，最大限度解决安全隐患。人尿制品增加乙肝表面抗原检查如尿激酶尿促性素绒促性素乌司他种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性。下图中红色圈示耳蜗区域给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少，黄色圈示给药后神经丘消失。给药后系统对照组紫外红外模拟色谱图实际色谱图毒性快速评价平台•斑马鱼毒性快速评价平台，对杂质的胚胎毒性神经毒性，心脏毒性等进行评价。优点杂质用量少无需知道杂质结构实验周期短天个周期药物耳毒性检测利用定糖氮红霉素红霉素，脱水，半缩酮红霉素螺缩酮阿奇霉素中可能存在的杂质种结构确证常用的方法热分析粉末衍射核磁元素分析质谱霉素肟红霉素肟重排物氮红霉素，硼酸酯，去二甲基甲酰基阿奇霉素丙基阿奇霉素，去二甲基氨基酮基阿奇霉素阿奇霉素，硼酸酯降解产物去克拉克定糖阿奇霉素去克拉克去甲基红霉素去甲基阿奇霉素氨基阿奇霉素甲酰基去甲基阿奇霉素去甲基苯磺酰基阿奇霉素阿奇霉素氧化物去二甲氨基,去氢阿奇霉素甲苯磺酰基红阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素中间体红霉素肟，亚胺醚氮红霉素红霉素肟红霉素肟，亚胺醚红霉素，亚胺醚红霉素内酰胺副产物红霉素氧化物谱互补方法梯度洗脱颜色控制杂质谱分析的基本途经新杂质的研究药物杂质的可能来源原料红霉素红霉素红霉素红霉素红霉素红霉素阿奇霉素前接根短柱它可与阴离子发生交换作用，进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。杂质挥发性杂质有机杂质无机杂质残留溶剂其它不同检测器离子色于Ⅱ长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与长柱色谱柱串联系统后，带正电荷的物质通常是碱性物质会由于短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质通常为酸性物质与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入长柱中，从而成功分离然后由于色谱柱串联系统后，带正电荷的物质通常是碱性物质会由于短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质通常为酸性物质与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入长柱中，从而成功分离然后由于Ⅱ长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与长柱前接根短柱它可与阴离子发生交换作用，进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。杂质挥发性杂质有机杂质无机杂质残留溶剂其它不同检测器离子色谱互补方法梯度洗脱颜色控制杂质谱分析的基本途经新杂质的研究药物杂质的可能来源原料红霉素红霉素红霉素红霉素红霉素红霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素中间体红霉素肟，亚胺醚氮红霉素红霉素肟红霉素肟，亚胺醚红霉素，亚胺醚红霉素内酰胺副产物红霉素氧化物去甲基红霉素去甲基阿奇霉素氨基阿奇霉素甲酰基去甲基阿奇霉素去甲基苯磺酰基阿奇霉素阿奇霉素氧化物去二甲氨基,去氢阿奇霉素甲苯磺酰基红霉素肟红霉素肟重排物氮红霉素，硼酸酯，去二甲基甲酰基阿奇霉素丙基阿奇霉素，去二甲基氨基酮基阿奇霉素阿奇霉素，硼酸酯降解产物去克拉克定糖阿奇霉素去克拉克定糖氮红霉素红霉素，脱水，半缩酮红霉素螺缩酮阿奇霉素中可能存在的杂质种结构确证常用的方法热分析粉末衍射核磁元素分析质谱紫外红外模拟色谱图实际色谱图毒性快速评价平台•斑马鱼毒性快速评价平台，对杂质的胚胎毒性神经毒性，心脏毒性等进行评价。优点杂质用量少无需知道杂质结构实验周期短天个周期药物耳毒性检测利用种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性。下图中红色圈示耳蜗区域给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少，黄色圈示给药后神经丘消失。给药后系统对照组正常幼体增设有效项目指标加强安全性监控结合药品的制法和工艺特点，以及杂质的特殊性设立特色有针对性检测项目，最大限度解决安全隐患。人尿制品增加乙肝表面抗原检查如尿激酶尿促性素绒促性素乌司他丁等重组品种增加菌体蛋白残留量外源性残留量如重组人生长激素重组人胰岛素等。含不饱和脂肪酸的品种增加甲氧基苯胺值检查如多烯酸乙酯等。增设有效项目指标甲氧基苯胺值含有不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程中易被氧化，初级氧化产物般不稳定，又可进步生成醛类等化合物，而甲氧基苯胺值也称茴香胺值就是推荐的种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重。测定原理甲氧基苯胺与醛反应生成醇胺，醇胺脱水生成的醛亚胺可采用紫外可见分光光度法在波长处测定。增设有效项目指标甲氧基苯胺值注意甲氧基苯胺试剂为无色结晶，具有定毒性，使用时应避免接触皮肤，旦失误，需用水冲洗分钟以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定，需当天配制使用。以异辛烷作空白做基线校正时，如果测得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超过了，则需重新配制试剂。供，应符合规定。•有些品种如碱性药物与玻璃容器久臵起反应，产生白点白块和玻璃屑•有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产生不溶物•有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀，易有金属屑•有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀•有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶解度太低，产生白点白块引发不合格的部分原因供注射用原料不溶性微粒检查•头孢他啶•取本品份，加碳酸钠溶液经滤膜滤过溶解制成每中含的溶液，依法检查附录Ⅸ，每样品中含以上的微粒不得过个，含以上的微粒不得过个。•头孢曲松钠•取本品份，加微粒检查用水溶解并制成每中含的溶液，依法检查附录Ⅸ，每样品中含以上的微粒不得过个，含以上的微粒不得过个。供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制剂能符合注射剂的要求由于光阻法测定结果仅与定浓度范围内样品溶液成正比，故标准给出了不溶性微粒检查供试品溶液浓度制剂最多有个规格，均按每样品中含以上的微粒不得过粒，含以上微粒不得过粒强化不溶性微粒等项目控制强化不溶性微粒等项目控制供注射用原料不溶性微粒检查可见异物不溶性微粒检查•原始记录问题•不详细•无趋势•缺方法摸索及分析•原始记录建议•控制生产环境和过程中的污染外源异物•考察药物与容器的兼容性内源异物•考察活性成分的稳定性以及与溶剂添加物的稳定性内源异物•深刻理解“药品的质量源于设计”•认真做好处方研究工艺验证和稳定性考察！可见异物检查的目的标准统规范明确严谨典型项目无菌检查方法无菌检查是药物安全性风险控制的重要项目之，但具体检查方法以前标准中均不给出，由检验者自己摸索。抗生素阳性菌选用不注意抗菌谱，存在试验的有效性次成功率等问题对每个品种均要求经过验证，确定样品使用的最适宜方法直接接种法薄膜过滤法，最佳溶解方式最佳冲洗液冲洗方式敏感的阳性对照菌等操作关键因素，并将上述内容按统规范格式在质量标准中单项表述详细。供注射用原料无菌检查供注射用原料无菌检查•头孢呋辛钠•取本品份，加碳酸钠溶液经滤膜滤过溶解制成每中含的溶液，依法检查附录Ⅸ，每样品中含以上的微粒不得过个，含以上的微粒不得过个。•头孢曲松钠•取本品份，加微粒检查用水溶解并制成每中含的溶液，依法检查附录Ⅸ，每样品中含以上的微粒不得过个，含以上的微粒不得过个。无菌检查方法规范表述方式举例氧氟沙星氯化钠注射液无菌取本品，经薄膜过滤法处理，用无菌蛋白胨水溶液分次冲洗每膜不少于，每管培养基中加入硫酸锰溶液，以大肠埃希菌为阳性对照菌，依法检查附录Ⅺ，应符合规定。乙酰谷酰胺注射液无菌取本品，经薄膜过滤法处理，用无菌蛋白胨水溶液分次冲洗每膜不少于，以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查附录Ⅺ，应符合规定。注射剂制剂通则变化重点提示•纯度要高杂质要少生物负荷要低•从源头控制杂质的数和量染菌的数和量热原或细菌内毒素•重点品种为营养性无抑菌性制剂有注射剂型•注射剂用原料注重数量•口服原料也要限定菌属种类沙门氏菌原料药微生物限度检查注射剂制剂通则变化重点提示•胰岛素制剂为注射剂•取本品,依法检查附录Ⅺ，每中含细菌数不得过个。•胰酶制剂为口服制剂，来源于动物提取•取本品,依法检查附录Ⅺ，每供试品中细菌数不得过个，霉菌和酵母菌总数不得过个。并不得检出大肠埃希菌每供试品中不得检出沙门菌。原料药微生物限度检查注射剂制剂通则变化重点提