第二十章治疗慢性心功能不全的药谭斌湘南学院药理教研室充血性心力衰竭，心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统肺循环和体循环淤血慢性心衰症状动脉系统供血不足倦怠乏力肺充血呼吸困难劳力性端坐肝淤血上腹饱胀黄疸心原性肝硬化消化道淤血食欲恶心呕吐肾脏淤血蛋白尿肾功能减退静脉系统淤血药物治疗的演变心肾模式洋地黄和利尿药，年代心循环模式强心，利尿扩血管药，年代神经内分泌综合调控模式受体阻断药，抑制药，拮抗药，醛固酮拮抗药，年代现代治疗目标缓解症状防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量第节慢性心功能不全的病理生理正常心脏生理心功障碍收缩功能，舒张功能输出量神经激素↑↑，↑钠水潴留血容量↑静脉淤血血管收缩阻抗↑顺应性后负荷↑血管肥厚重构心肌受体心收缩力顺应性心肌肥大重构回心血量↑前负荷↑图心功不全的病理生理学及药物作用的环节肾素血管紧张素醛固酮儿茶酚胺正性肌力药减后负荷药减前负荷药抗系统的药利尿药改善心血管病理重构的药物受体阻断药改善舒张功能的药物时心肌的功能和结构变化功能变化影响心功能的因素收缩性收缩性前负荷心室肌在舒张末期所承受的压力，即左室舒张末压后负荷泵血阻力耗氧量心率收缩功能障碍心肌收缩性舒张功能障碍心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低血流动力学参数的变化心输出量射血分数心脏指数心室压左右室舒张末压右房压结构变化心肌细胞凋亡和或坏死心肌细胞数量心肌细胞外基质胶原纤连蛋白等增加，心肌组织纤维化心肌肥厚与心室重构心肌重量，致形态和功能改变二神经体液系统的变化早期代偿，后期恶化交感神经系统激活浓度升高胞内,心肌损伤血管收缩后负荷心率耗氧量肾素血管紧张素醛固酮系统激活Ⅱ浓度增高循环与局部组织收缩血管促释放，促生成，生长因子表达，心肌肥厚醛固酮分泌精氨酸加压素增多收缩血管内皮素增多收缩血管，促生长致心室重构肿瘤坏死因子增多巨噬细胞心肌细胞分泌促进炎症反应，负性肌力作用心房钠尿肽排钠利尿扩张血管多为有益三受体信号转导变化受体下调，密度受体与蛋白脱藕联，心脏对受体激动药敏感性，阻断药治疗的依据第二节治疗药物的分类强心苷类地高辛等非强心苷类正性肌力药米力农维司力农等磷酸二酯酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药卡托普利依那普利等血管紧张素Ⅱ受体拮抗药氯沙坦等利尿药氢氯噻嗪呋塞米受体阻断药普萘洛尔美托洛尔卡维洛尔等血管扩张药硝酸异山梨酯肼屈嗪等第三节强心苷类药物强心苷类，来源于植物洋地黄毒苷地高辛毛花苷毒毛花苷化学结构强心苷苷元配基糖甾核不饱和内酯环葡萄糖稀有糖构效关系苷元是强心苷作用的关键部位位羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为构型失效位羟基强心必需位不饱和内酯环打开，被饱和失效甾核上“”数目影响药动学多极性高毒毛花苷个“”速效短效洋地黄毒苷个“”慢效长效数目作用加强稀有糖维持久糖体内过程吸收率起效作用消半衰期消除肝肠循环时间失时间方式洋地黄毒苷肝为主地高辛肾排毛花苷少毒毛花苷少肾排药理作用对心脏的作用正性肌力作用直接作用于心脏在体离体体外培养细胞收缩加强敏捷表现心脏左室压力上升最大速心肌最大缩短速率收缩速度加快敏捷左室功能曲线左移上升见图结果衰心心输出量衰心心收缩力交感强力外阻恶性循环，进步减少强心苷衰心工作效率室壁张力室内压心室半径心肌收缩力每分射血时间每博射血时间心率肾上腺素心肌耗氧因素强心苷作功耗氧量强心苷作用机制抑制酶正性肌力作用酶活性部分抑制约交换内内流释放中毒机制酶活性抑制中毒心律失常细胞内失最大复极电位细胞内堆积后除极与触发活动治疗量过量接近阈电位自律性相除极速度幅度传导抑制对心肌电生理的作用电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性降低增高传导性减慢有效不应期缩短缩短对心电图的影响治疗量波压低，双相，倒置波呈鱼钩状间期延长房室传导减慢间期缩短复极加快，浦肯野纤维心室肌缩短间期延长心率中毒量各种心律失常二对肾脏的作用强心苷肾血流量酶肾小管细胞重吸收利尿抑制活性三对血管的作用正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加临床应用增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流动力学，缓解症状水肿呼吸困难，提高生活质量。伴高血压瓣膜病先天性心脏病疗效好严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效贫血甲亢缺乏肺心病心肌炎诱发较差心律失常心房颤动减慢房室结传导，减慢心室率心房扑动缩短心房肌，房扑房颤心室率阵发性室上性心动过速全效量法洋地黄量负荷量，即有效控制症状的足够剂量适用于急重症少用，中毒率达每日维持量给药方法地高辛全效量维持量天每日维持量天，天达稳态浓度给药方法不良反应胃肠道反应厌食恶心呕吐腹泻腹痛神经系统头痛疲乏眩晕恶梦视力模糊色视障碍黄绿视心脏毒性室性早搏房室结性室性心动过速房室传导阻滞等胞内后除极触发活动胞内最大舒张电位自律性传导心律失常强心苷抑制酶中毒救治停药血应补口服或静滴心动过缓传导阻滞阿托品苯妥英钠阻止强心苷与受体结合地高辛抗体片段中和地高辛五药物相互作用奎尼丁提高地高辛血浓度组织置换胺碘酮钙结抗药普罗帕酮提高地高辛血浓度苯妥英钠地高辛浓度第四节肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药卡托普利依那普利西拉普利贝拉普利雷米普利血管紧张素原肾素Ⅰ缓激肽Ⅱ失活肽舒血管抗生长增殖收缩血管促释放促醛固酮分泌促分泌促细胞增殖抑制剂治疗的作用机制抑制药抑制循环与局部组织Ⅱ缓激肽扩张血管，降低前后负荷，扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量减少醛固酮释放，减轻水钠潴留减少释放和分泌，保护心脏抑制心肌和血管的肥厚增生，阻止或逆转重构肥厚逆转重构肥厚的机制Ⅱ增加心肌细胞内含量，增加蛋白合成ⅡⅡ受体激活多条信号转导途径Ⅱ与结合激活三磷酸肌醇二酰甘油细胞内激活促细胞生长激活酪氨酸蛋白激酶通路激活核内转录因子促细胞生长激活丝裂原激活的蛋白激酶核蛋白磷酸化促细胞生长临床应用广泛用于治疗改善血流动力学，改善左心室功能提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚改善生活质量，降低死亡率为治疗的基础药物，与利尿药地高辛合用二血管紧张素Ⅱ受体拮抗氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦治疗作用同抑制药完全阻断Ⅱ的作用和糜酶途径对缓激肽无影响避免干咳血管神经性水肿第四节利尿药中效能噻嗪类氢氯噻嗪氯酞酮吲达帕胺等高效能呋塞米托拉塞米等低效能螺内酯阿米洛利药理作用水钠排泄血容量前负荷利尿药钠排泄胞内外围阻力后负荷改善心功能缓解淤血症状二临床应用轻度单用噻嗪类中度袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用重度慢性的急性发作急性肺水肿呋塞米第六节受体阻断药美托洛尔比素洛尔卡维洛尔交感神经活性增高心肌耗氧量，损伤心肌活性受体下调肌浆网摄入，加剧舒张功能障碍药理作用及机制阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性上调受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性抑和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注抗心率失常作用，降低猝死的发生率卡维洛尔阻断受体，降低后负荷。二临床应用负性肌力作用可能使恶化年前禁用用途扩张型心肌病的伴有高血压心律失常冠心病心梗等常规治疗无效者应用注意小剂量大剂量可加重心衰疗效发挥需月合用其他抗药如利尿药强心苷等严重心动过缓左室功能减退房室传导阻滞低血压及支气管哮喘慎用或禁用。第七节其他药物非苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药米力农维司力农正性肌力，扩血管磷酸二酯酶米力农维司力农维司力农还可促进内流,增加心肌收缩成分对敏感性抑通道延长量临床应用短期应用缓解症状长期应用米力农病死率，维司力农尚待研究结果血管扩张药硝酸酯类释放肼屈嗪，硝普钠哌唑嗪阻断受体药理作用改善的血流动力学扩张静脉回心血量，降低前负荷，缓解肺淤血症状扩张动脉降低外阻，降低后负荷改善组织缺血扩血管药治疗心衰依据交感神经张力小动脉小静脉僵硬度毛细血管阻力间质水肿血容量，心排空不完全，左室舒张末期容积前负荷后负荷注意事项降压时反射性兴奋交感神经和激活不单用。血压不宜过度降低，不超过。硝酸酯类耐药现象不作为第线药，辅助性措施。治疗药物强心苷利尿药及受体拮抗药扩血管药受体激动药