各项参数生产设备及其性能的 适应性进行考核以及对原料药材成品进行质量评定，考查本品制备 工艺的合理性。按中药新药制备工艺研究的技术要求提供质量合格的 中试样品。 四质量标准 根据涂膜剂研制的技术要求，对制剂的外观刺激性值密 度乙醇量微生物限度等指标进行了检查和测定，各项指标均符 合规定，并采用法测定主药紫金莲中白花丹醌含量，采用法 测定了冰片中龙脑含量，采用鉴别本品中紫金莲透骨香红花 龙血竭冰片，结果专属性强，阴性无干扰，从而使制剂的质量得以 有效控制。五拟解决的关键技术和工艺难题 药材的来源及质量研究通过对不同来源药材的质量研究比较， 固定药材来源，保证使用药材质量标准的致性 紫金莲化学成分结构鉴定采用现代波谱技术对各个单体化合 物进行结构解析 标准物质的提取分离制备选择含量较高稳定有代表 性的化合物按中药新药质量标准用对照品研究的技术要求，提取分 离和制备化学纯度高化学结构明确的标准物质，达到质量标准用对 照品的技术要求 制备工艺研究通过制备工艺研究，确定工艺的各项参数，并 建立适宜于大生产的高效提取方法 制剂成型工艺研究以成膜时间剥离强度和综合打分值为衡 量指标，采用正交设计法进行成膜材料增塑剂保湿剂促渗剂的 选择与配伍研究，筛选最佳的成型工艺条件 制剂安全性评价提供临床应用安全有效质量可控的制剂。 六主要技术创新点 产品特点本品采用具有祖国医学独特治疗特色的中药外治疗 法，对跌打损伤造成的局部肿痛，以涂膜剂形式给药，使药物直接贴 近皮肤，药贴病灶，由表入里，直达病所。目前国内的透皮制剂产品 还较少，特别是中药涂膜剂的研发才刚起步，上市品种中与本品适应 证相同的仅有雪山金罗汉涂膜剂。另外，与目前临床用于治疗软组织损伤的中成药外用制剂比较，本品具有基础研究工作扎实产品技术 含量高组方精简剂型新颖临床应用安全有效质量可控等特点。 现代制药先进技术的应用在工艺的研究中，根据药物中有效 成分及理化性质，利用涂膜剂成型新技术新工艺，并以主要药效学 试验和指标成分含量为指标，在制剂生物等效的前提下优选合理提取 工艺路线，保证提取物的质量稳定工艺稳定可行，以提高中药制剂 的质量和研制水平。 七研究必须添臵的主要设备仪器名称 序号设备名称数量 气相色谱仪台 高效液相色 谱仪 台 薄层色谱扫 描仪 台 电子天平台 不锈钢乳化罐台 离心机台 八项目进度及完成期限年 药材质量致性研究药材的来源鉴定及不同产地药 材比较研究，以确定固定来源 标准物质的制备按中药新药质量标准用对照品研究的 技术要求，提取分离和制备化学纯度高化学结构明确的标准物质 质量有关的试验研究通过对药材所含化学成分的稳定 性及制剂理化性质等研究，提供与制剂质量有关的研究资料 制剂工艺研究剂型选择给药途径选择辅料选择 制剂制备工艺研究通过药药效学试验或药物理化性质研究，提供剂 型给药途径及辅料选择依据，提供稳定可行的制剂制备工艺。 年 中试生产按中药新药制备工艺研究的技术要求提供质 量合格的中试样品 制剂质量研究建立制剂质量标准 制剂稳定性研究通过室温放臵和恒温加速试验，为制 剂有效期确定提供依据 药效学试验按中药新药药理毒理研究的技术要求 提供完整规范的试验资料 毒理学试验按中药新药药理毒理研究的技术要求 提供完整规范的试验资料 安全性评价试验药品安全性评价研究的技术要求提供规范的试验资料。 临床试验方案设计。 申报资料的整理撰写申报。 年 国家药审中心审评意见的修改及补充。 九资金预算及使用合理性 单位万元 项目内容投资总额 设备费 研究经费工艺药效药理毒 理 注册管理费 材料费 测试化验加工费 燃料动力费 差旅费会议费 出版文献信息传播知识产权事 务费 不可预见 劳务费 合计 三技术指标和经济效益评价主要技术经济指标分析与现有生产 技术水平及能力的对比项目完成后达到的目标，投资回收期投资 利润税率盈亏平衡点内部收益率等指标分析演算。 经济效益预测 计算依据年产万支，单价出厂价元支 成本计算 可变成本 项目金额万元 原料 酒精 辅料 软管 纸箱包装盒及说明书 合计 固定成本 项目金额万元 管理费用 折旧 工资 差旅费 工厂费用 其它费用含利息等 合计 销售 项目金额万元 销售收入 产品成本 增值税 销售费用 利润 所得税按净利润 二经济效益评价 投资回收期 年即个月 投资利润率 投资利税率 盈亏平衡点 内部平衡点 行标准物质研究，制备化学纯度大于 化学结构明确的白花丹醌化学对照品，并建立了紫金莲药材中白花丹醌的含量测定方法。 制备工艺研究 剂型选择本方源于民间验方，民间以酒剂外用于治疗跌打 损伤，但酒剂存在工艺粗糙，浓度过低，需反复大量用药，涂抹后又 易流淌污染衣物等诸多缺点，不利于临床推广应用。以涂膜剂形式 给药，使药物直接贴近皮肤，药贴病灶，内表入里，直达病所，起到 快速的治疗作用。经药效学试验和临床初步验证均得到满意的结 果，达到研制临床使用三效三小五便的制剂研究目的。 提取方法的选择以小鼠急性急性软组织损伤模型和二甲 苯所致小鼠耳廓肿胀的影响为药效学评价指标，以白花丹醌转移率为 化学评价指标对不同提取方法水煮醇沉乙醇回流乙醇冷浸乙 醇渗漉进行试验。试验结果表明，乙醇回流乙醇渗漉药理作用比 较明显，与模型组比较有显著性差异。 样品中指标成分的转移率试验结果乙醇渗漉样品指标成分的转 移率明显高于乙醇回流。主要是由于在回流提取温度较高，影响样品 中挥发性成分白花丹醌的提取，故本方采用乙醇渗漉提取为宜。 单独提取或合并提取工艺选择为进步确定本方的提取工 艺，以小鼠急性急性软组织损伤模型和二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影 响为评价指标，对方中紫金莲透骨香红花药材单独提取或合并提 取工艺进行试验比较。 试验结果表明，各给药组均能加速软组织损伤的修复与再生，改善小鼠耳廓肿胀度，有明显的抗炎作用，与模型组比较差异显著 ，组间比较无显著性差异。因此从简化 工艺，减低成本考虑，选择药材合并提取。 提取工艺参数优化以白花丹醌转移率及浸出物为评价指 标，采用正交试验对渗漉提取工艺进行优选，确定了最佳提取工艺。 制剂成型工艺研究本品制备工艺采用紫金莲透骨香 红花浸膏，与龙血竭细粉冰片细粉松节油混匀后取适量成膜 材料，加热使熔融，加入上述混匀后的药粉搅拌混匀而制得，并 对成型工艺的各影响因素进行了研究。以成膜时间剥离强度和外 观质量为衡量指标，采用正交设计法进行成膜材料增塑剂保湿剂 促渗剂的选择与配伍研究，筛选最佳的成型工艺条件。 质量标准研究根据涂膜剂研制的技术要求，对制剂的外观 刺激性值密度乙醇量微生物限度等指标进行了检查和测 定，各项指标均符合规定，并采用法测定主药紫金莲中白花丹醌 含量，采用法测定了冰片中龙脑含量，采用鉴别本品中紫金莲 透骨香红花龙血竭冰片，结果专属性强，阴性无干扰，从而使 制剂的质量得以有效控制。 稳定性研究根据中药新药质量稳定性研究的技术要求，对本 品进行了稳定性考察，该试验正在进行中。 药效学试验研究根据本品的临床适应症应进行软组织损伤 模型二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响改善微循环对小鼠腹腔毛细血管通透性试验的影响对醋酸所致小鼠扭体反应及小鼠热板致痛 的影响等试验研究。初步药效学试验结果表明本品具有抗炎镇痛 消肿作用。药效学试验正在贵阳医学院药理研究室进行中。 急性毒性试验将筛选后的家兔随机分为组。设高剂量组 中剂量组低剂量组对照组基质组，观察天内小鼠家兔情况。 试验结果表明本品对实验动物无急性毒性。 长期毒性试验试验设计了家兔长期毒性试验，本试验正在 进行中。 安全性试验观察家兔完整皮肤及破损皮肤多次接触本品后是 否产生局部刺激反应，结果表明本品对家兔完整皮肤无刺激作用，对 破损皮肤有轻微刺激，表明本品安全。 综上所述，紫金透骨涂膜剂按照中药新药研究的技术要求进 行药学药效学毒理学研究，结果表明，本品安全有效，生产工 艺合理可行，制剂质量稳定可控。 二项目实施的支撑条件技术能力组织实施及实施方案 本项目由贵州本草堂药业有限公司和贵阳医学院共同申请，采用 产学研合作的方式进行，参加单位为贵阳医学院药物研究开发中 心药物研究所药理及毒理研究所贵阳医学院试验动物中心等。项 目主要承担单位贵州本草堂药业有限公司成立于年月，于 年月通过国家认证，拥有颗粒剂凝胶剂洗剂胶囊剂等生产线，是家专业从事新型药品的研究开发生产和销售的高新技 术企业。先后成功开发拥有知识产权的四季草颗粒儿脾醒颗粒 安神足液金果榄凝胶四个国药准字号苗药产品怜香惜玉中药系 列以及铁榔头正红花油膜贴等含药医疗器械产品。目前紫金透 骨涂膜剂的研究开发已列入年贵州本草堂药业新品种研究开发 计划，前期工作基础扎实，能够保证该项目的顺利实施。项目承担单 位贵阳医学院药物研究开发中心，长期从事教学科研新药研制和 开发，现设有相关实验室八个。其中有教授人副教授人讲 师和实验师