药物布鲁顿酪氨酸激酶，属于非受体酪氨酸激酶家族，是种膜结合蛋白，存在于除细胞和自然杀伤细胞外的所有造血细胞中。

是细胞受体通路的重要信号分子，在细胞的各个发育阶段表达，参与调控细胞的增殖分化与凋亡，在恶性细胞的生存及扩散中起着重要作用，是目前临床研究治疗细胞类肿瘤及细胞类免疫疾病的研究热点。

与传统治疗方法相比，抑制剂治疗多种细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病有望更有效，毒性更小。

本文对近年来抑制剂的进展作简要综述。

甲酰胺衍生物清华大学饶燏课题组采用结构跃迁策略，发现氨占据的亲脂性结合口袋。

在啮齿动物胶原蛋白诱发的关节炎模型中，化合物有效减轻了脚掌肿胀而没有引起体质量减轻，这表明抑制剂有效且耐受良好，极有可能成为种广泛用于治疗自身免疫性疾病的药物。

综上，不可逆抑制剂亲电中心的丙烯酰胺或丁炔酰胺基团可与蛋白的位半胱氨酸发生共价结合从而发挥不可逆抑制剂作用，与蛋白的结合力较强，但是存在耐药和易脱靶等不良反应，水溶性选择性和绝对生物利用度有待进步提高可逆抑制剂相较于不可逆抑制剂，它不依赖位半胱氨酸，铰链区通过较弱的作用力，如氢键，与蛋白结合后构象发生变换重排等特定的改变发挥抑制作用，可用于治疗对不可逆抑制剂产生耐药的患者，但水溶性代谢稳定性透膜性和药动学都有待进进步研究。

靶向蛋白降解的抑制剂靶向蛋白降解嵌合体布鲁顿酪氨酸激酶靶向药物的研究进展向调控关键酶的新型药物治疗，。

在体外，抑制可诱导细胞毒性，降低转录因子κ依赖的转录，并消除趋化因子介导的细胞向保护性淋巴微环境的迁移。

第代不可逆抑制剂依鲁替尼已被批准用于治疗，并作为和小淋巴细胞淋巴瘤，的线治疗，尤其是对携带缺失和或有功能障碍的患者。

年月，欧洲血液病学会公布阿卡替尼在未经治疗的患者中展现出很好的疗效。

国产新药泽布替尼也于年月经批准用于复发难治型的治疗。

是种罕见的进展迅速的细胞非霍奇金淋巴瘤，恶性程度高，病理组织学形态多样，且临床病程多呈侵袭性，迄今为止仍然不可治愈。

多数患者对初始治疗可以产生应答，但复发率极高，预后很差，。

在中普遍过表达，因，为，高于上市药物依鲁替尼为和阿卡替尼为，且泽布替尼相较于依鲁替尼和阿卡替尼表现出更为专持久的选择性，因此在体外对抗原提呈细胞介导的细胞毒性的抑制作用较小。

上市后的泽布替尼将作为复发难治型套细胞淋巴瘤患者的重要治疗选择，其在其他血液系统癌症中的潜力还有待进步研究和评估。

图作用机制和靶向的分子清华大学饶燏课题组通过构建全新骨架的小分子，在依鲁替尼结构的基础上，通过聚乙醇连接链利用技术得到化合物图，。

化合物是种新型高效高溶解度的蛋白降解剂，靶向选择性高于依鲁替尼，可以在转染的细胞中以的药物浓度高效降解位点多种突变类型的蛋白。

体外研究结果显示，化合物在突变型弥漫性大细胞淋巴瘤占据结合域，在活性位点与形成共价键，抑制酶活性，其活性代谢物也发挥较弱的抑制作用。

相较于依鲁替尼，其仅在临床相关浓度下抑制和，因此该抑制剂的特异性更高。

与依鲁替尼的丙烯酰胺亲电基团作用致，阿卡替尼含有独特的活性丁炔酰胺基团与中的残基形成共价键。

阿卡替尼具有较好的药动学性质，部分原因可能是其与蛋白质结合率更低，使得在淋巴中的占用率更高，但是这并未解决突变引起的耐药性问题，还需进步研究。

迄今为止，阿卡替尼已被用于研究治疗细胞恶性肿瘤骨髓纤维化卵巢癌多发性骨髓瘤和霍奇金淋巴瘤等的试验。

目前，多个国家多例患者的项临床试验正在或已经完成，目的是进步研究更好地了解和增加阿卡替尼的治疗用途。

泽布替尼泽布替尼，图是百济神州开发的高选择性的第代不可逆靶向药，外周图的相关信号通路图不可逆抑制剂不可逆抑制剂依鲁替尼依鲁替尼，图是种可口服高效共价不可逆的小分子抑制剂，其值是，是被批准用于临床的首个抑制剂，已被批准用于慢性淋巴细胞白血病套细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症边缘区淋巴瘤和移植物宿主病的治疗，另外对胰腺癌和弥漫性大细胞淋巴瘤的研究均处于期临床。

依鲁替尼以氨基吡唑并，嘧啶为特征骨架，在此结构基础上引入，不饱和醛形成丙烯酰胺亲电基团，可作为受体与的催化中心附近的半胱氨酸残基通过共价键结合，从而不可逆地抑制的活性，中断细胞信号传导通路，从而阻碍其黏着迁移，最终造成细胞死亡。

该化合物还可通过抑制在处的自磷酸化来抑制的完全活化。

虽然抑制剂依鲁替尼已经开创性地用于治嗪酮与铰链结合，而，甲基氧代哌嗪基团则延伸到溶剂区域氢苯并噻吩部分结合在由和残基组成的亲脂性口袋中，取代噻吩及相邻酰基的吸电子效应，降低了噻吩在体内不稳定易代谢的风险。

为了快速分析其临床表现，选择了个剂量进行了初步测试，健康志愿者口服，并监测血浆浓度。

在血浆中未观察到母体化合物，依次检测到其酰胺水解产物，因此针对其目前存在的稳定性差和药动学不佳的问题还在进步研究中。

在细胞质中具有自抑制作用，呈致密结构，和结构域稳定了激酶结构域的非活性构象，。

的活化是个复杂的过程，其中的关键步骤是向细胞膜的移位。

细胞膜上的受到相应配体的刺激被激活后，信号转导激酶磷酸化并被募集，之后将其膜上的磷脂酰肌醇磷酸转化为第信使分子肌醇磷酸随后下游和为，且泽布替尼相较于依鲁替尼和阿卡替尼表现出更为专持久的选择性，因此在体外对抗原提呈细胞介导的细胞毒性的抑制作用较小。

上市后的泽布替尼将作为复发难治型套细胞淋巴瘤患者的重要治疗选择，其在其他血液系统癌症中的潜力还有待进步研究和评估。

在细胞质中具有自抑制作用，呈致密结构，和结构域稳定了激酶结构域的非活性构象，。

的活化是个复杂的过程，其中的关键步骤是向细胞膜的移位。

细胞膜上的受到相应配体的刺激被激活后，信号转导激酶磷酸化并被募集，之后将其膜上的磷脂酰肌醇磷酸转化为第信使分子肌醇磷酸随后下游和等激酶得到激活，共同作用于激酶，调节下游多条信号通路传导，参与细胞的增殖分化抗原呈递等过程见图。

可能是细胞肿瘤治疗中非常有前景的靶向治疗位点，可能为细胞肿瘤的治疗带抑制酶活性，其活性代谢物也发挥较弱的抑制作用。

相较于依鲁替尼，其仅在临床相关浓度下抑制和，因此该抑制剂的特异性更高。

与依鲁替尼的丙烯酰胺亲电基团作用致，阿卡替尼含有独特的活性丁炔酰胺基团与中的残基形成共价键。

阿卡替尼具有较好的药动学性质，部分原因可能是其与蛋白质结合率更低，使得在淋巴中的占用率更高，但是这并未解决突变引起的耐药性问题，还需进步研究。

迄今为止，阿卡替尼已被用于研究治疗细胞恶性肿瘤骨髓纤维化卵巢癌多发性骨髓瘤和霍奇金淋巴瘤等的试验。

目前，多个国家多例患者的项临床试验正在或已经完成，目的是进步研究更好地了解和增加阿卡替尼的治疗用途。

泽布替尼泽布替尼，图是百济神州开发的高选择性的第代不可逆靶向药，外周血细胞占有率达到，脱靶更少，不良反应更小。

在年月日获得抑制剂依鲁替尼依鲁替尼，图是种可口服高效共价不可逆的小分子抑制剂，其值是，是被批准用于临床的首个抑制剂，已被批准用于慢性淋巴细胞白血病套细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症边缘区淋巴瘤和移植物宿主病的治疗，另外对胰腺癌和弥漫性大细胞淋巴瘤的研究均处于期临床。

依鲁替尼以氨基吡唑并，嘧啶为特征骨架，在此结构基础上引入，不饱和醛形成丙烯酰胺亲电基团，可作为受体与的催化中心附近的半胱氨酸残基通过共价键结合，从而不可逆地抑制的活性，中断细胞信号传导通路，从而阻碍其黏着迁移，最终造成细胞死亡。

该化合物还可通过抑制在处的自磷酸化来抑制的完全活化。

虽然抑制剂依鲁替尼已经开创性地用于治疗细胞淋巴瘤，但它除了抑制外，还可以抑制同为布鲁顿酪氨酸激酶靶向药物的研究进展等激酶得到激活，共同作用于激酶，调节下游多条信号通路传导，参与细胞的增殖分化抗原呈递等过程见图。

可能是细胞肿瘤治疗中非常有前景的靶向治疗位点，可能为细胞肿瘤的治疗带来重大突破，但在细胞肿瘤发生发展中的确切作用机制需进步研究加以阐明。

靶向药物近年来，已经报道了许多小分子抑制剂，根据与催化结构域结合模式的不同被分成类可逆抑制剂和不可逆抑制剂。

不可逆的抑制剂保留亲电中心，如丙烯酰胺基团和丁炔酰胺基团，通过迈克尔加成，亲核加成，加成消除或亲核取代反应与的保守非催化半胱氨酸残基形成共价键，以实现强结合，种不可逆的抑制剂结构见图。

可逆性抑制剂通过非共价结合抑制，且不依赖于与的相互作用，与铰链区的结合是通过较弱的可逆性的作用力，如氢键范德华力和疏水作用力等来实现和项期临床试验，以进步评估其治疗复发性多发性硬化症的有效性和安全性。

可逆抑制剂到目前为止，还没有可逆抑制剂被批准用于临床应用，种在研可逆抑制剂结果见图。

是研究在细胞恶性肿瘤类风湿性关节炎等自身免疫疾病中的生物学作用的理想工具分子，且已被证明在几种类风湿关节炎动物模型中有效。

图正是由其改造得来，对以外的受体无活性，是种高选择性非共价可逆的抑制剂，其体外值为。

在大鼠胶原诱导的关节炎模型中显示出功效，导致踝关节肿胀的剂量依赖性减少和形态学病理学的减少，被视为风湿性关节炎的潜在治疗药物。

其中心芳基和氢苯并噻吩的酰胺在亲脂性口袋中进行相互作用使移动了的距离，诱发种的失活构象变