第十二章药物制剂的稳定性PPT课件㊣精品文档值得下载

射用氨苄青霉素钠在临用前可用氯化钠注射液溶解后输液，但葡萄糖注射液对本品有定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过。

乳酸钠注射液对本品水解有显着的催化作用，二者不能配合。

三其它药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。

在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。

另外，如维生素地西泮碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。

本品在时最稳定，水溶液经稳定性预测约为个月左右，常制成注射粉针剂使用。

•氧化反应•还原性基团氧化•外界条件的影响光热水分介质•金属离子值•氧化过程般都比较复杂，有时个药物，氧化光化分解水解等过程同时存在。

•药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类烯醇类芳胺类吡唑酮类噻嗪类药物较易氧化。

药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。

有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。

•酚类药物•这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素左旋多巴吗啡去水吗啡水杨酸钠等。

左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。

左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，拟定处方时应采取防止氧化的措施。

肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。

•二烯醇类药物维生素是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。

在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为二酮古罗糖酸，此化合物进步氧化为草酸与丁糖酸。

抗坏血酸去氢抗坏血酸，二酮古罗糖酸草酸丁糖酸在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。

•三其它类药物芳胺类如磺胺嘧啶钠。

吡唑酮类如氨基比林安乃近。

噻嗪类如盐酸氯丙嗪盐酸异丙嗪等。

这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。

含有碳碳双键的药物如维生素或的氧化，是典型的游离基链式反应。

易氧化药物要特别注意光氧金属离子对他们的影响，以保证产品质量。

•三其它反应•异构化•异构化般分光学异构化和几何异构二种。

通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。

•光学异构化光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。

左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有的活性。

本品水溶液在左右产生外消旋化作用。

肾上腺又是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的。

左旋莨菪碱也可能外消旋化。

外消旋化反应经动力学研究系级反应。

•二聚合•聚合是两个或多个分子结合在起形成的复杂分子。

•已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，个分子的内酰胺环裂开与另个分子反应形成二聚物。

此过程可继续下去形成高聚物。

据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。

甲醛聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。

•噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在定时间内稳定。

•三脱羧•对氨基水杨酸钠在光热水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。

•四影响药物制剂稳定性的因素。

•温度的影响温度分子间运动激烈分子间发生碰撞反应速度加快反应速度常数与绝对温度之间的关系•指数定律•••速度常数频率因子•活化能气体常数•绝对温度•值的影响•酸碱或，催化水解•水解速度值决定•值与反应速度常数的关系•值低由催化值高由催化•与作图速度图测定法不同的标准溶液中定温条件测定各自的速度常数，计算。

确定最稳定稳定性溶解度药效最稳定的计算方法离子强度的影响溶液的离子强度为了调溶液中加入盐，如缓冲液等。

故离子强度影响药物的降解速度。

浓度离子价离子强度对反应速度的影响不变，药物离子带负电，受催化，加入盐使溶液离子强度增加，分解反应速度增加。

如果药物是中性分子离子强度增加对分解速度没有影响。

如果离子带负电，受催化，离子强度增加，分解速度降低。

其他影响因素光线空气处方组成表面活性剂溶剂金属离子包装材料湿度温度五制剂稳定化的方法选择最佳条件最稳定选择好缓冲液离子强度最大限度地避免环境因素光线氧气温度湿度用物理化学方法修饰或改进制剂生产工艺制成难溶性盐制成微囊或包合物化学修饰改变结构制成复合物粉末直接压片或包衣六药物稳定性试验方法基本要求影响因素试验加速试验长期试验有关物质检查中试放大试验影响因素试验强化试验原料药高温试验温度，时间，天指标含量变化，失重等重点考察项目。

高湿度试验湿度，温度时间，天指标含量，重量变化等重点考察项目。

强光照射试验光线时间，天指标外观，含量变化等重点考察项目。

加速试验样品三批样品温度相对湿度时间个月取样每个月测样品，三个月资料报新药六个月资料报生产长期试验样品三批样品温度相对湿度取样个月，个月资料报新药，个月资料报生产。

•稳定性试验的基本要求•稳定性试验包括影响因素试验加速试验与长期试验。

影响因素试验适用原料药的考察，用批原料药进行。

药物制剂影响因素试验则在处方筛选与工艺研究中进行加速试验与长期试验，适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行•原料药供试品应是定规模生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线方法步骤应与大生产致。

药物制剂的供试品应是定规模生产的，如片剂或胶囊剂至少在片左右，特殊剂型特殊品种所需数量根据具体情况灵活掌握。

其处方与生产工艺应与大生产致关于批量问题国际上要求中试产品即大生产的至少也应达片，有条件的研究单位也可考虑。

•供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准致加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品致研究药物稳定性，要采用专属性强准确精密灵敏的药物分析方法与有关物质含降解产物和其他变化所生成的产物检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。

在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。

•影响因素试验•影响因素试验强化试验在比加速试验更激烈的条件下进行。

原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺包装贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。

供试品可以用批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中如称量瓶或培养皿，摊成厚的薄层，疏松原料药摊成厚薄层，进行以下实验。

•高温试验•供试品开口置适宜的洁净容器中，温度下放置十天，于第五十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。

若供试品有明显变化如含量下降则在条件下同法进行试验。

若无明显变化，不再进行试验。

•二高湿度试验•供试品开口置恒湿密闭容器中，在分别于相对湿度条件下放置十天，于第五十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。

若吸湿增重以上，则在相对湿度条件下，同法进行试验若吸湿增重以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。

恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择饱和溶液相对湿度，，饱和溶液相对湿度，。

•三强光照射试验•供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为的条件下放置十天总照度量为万，于五十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。

有条件时还应采用紫外光照射•应该说明药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度湿度，光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据药物主要的性质，进行必要的影响因素试验。

•二加速试验•加速试验是在超常的条件下进行。

其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评包装运输及贮存提供必要的资料。

•原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度，相对湿度的条件下放置六个月。

•所用设备应能控制温度，相对湿度，并能对真实温度与湿度进行监测。

•在试验期间第个月第个月第个月第个月取样次，按稳定性重点考察项目检测。

在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度，相对湿度的情况下进行加速试验，时间仍为六个月。

•加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱，此种设备，箱内各部分温度应该均匀，若附加接点温度计与继电器装置，温度可控制，而且适合长期使用。

•对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度，相对湿度的条件下进行，时间为六个月。

溶液混悬剂乳剂注射液可不要求相对湿度。

•乳剂混悬剂软膏剂眼膏剂栓剂气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度相对湿度的条件进行试验，其它要求与上述相同。

•对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂滴鼻剂等，则应在相对湿度的条件可用饱和溶液，，相对湿度进行试验。

•第十二章药物制剂的稳定性•药物制剂的基本要求•安全•有效•稳定•二药物制剂的稳定性•化学稳定性•物理稳定性•生物学稳定性•化学稳定性•水解•氧化•降解反应•药物含量•效价降低•色泽变化•物理稳定性•药物颗粒结块•析出结晶•乳剂的分层，破裂•胶体的老化•片剂崩解度改变•溶出速度改变生物学稳定性微生物污染产品变质腐败三化学动力学原理。

•研究药物降解的速度，反应物浓度和反应速度之间的关系。

•反应级数级反应•级反应•级反应•级以上复杂反应•稳定性级反应。

••药物分解物•反应速度单位时间内药物减少，分解•的量浓度或单位时间内物质•增加的量。

••负号代表药物的减少，无数字上的意义。

反应速度•级反应•反应速度与反应物的浓度无关•的单位浓度时间•积分••••级反应•反应速度与反应物浓度成正比••的单位时间••••常用对数•••二温度对反应速率的影响与药物稳定性预测阿仑尼乌斯方程。

大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。

根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的经验公式式中，频率因子为活化能为气体常数。

上式取对数形式为或•二药物稳定性预测•药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据方程以对作图得直线，此图称图，直线斜率，由此可计算出活化能。

•若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数。

由可求出分解所需的时间即或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。

•指数定律取对数得温度变化与，的关系预测医药品的有效期预测实验时，首先设计实验温度与取样时间。

计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度或含量，求出各温度下不同时间药物的浓度变化。