要数据库，包含了个不同乳腺癌细胞系基因在不同乳腺癌细胞系的表达情况也不同，因此需要保留在多数细胞内都表达的基因用于后续实验，从而避免特异性基因的存在从中下载提取得到人乳腺癌细胞的细胞系，取处理后结果大于的数值为基因的有效表达，得到个在种乳腺癌细胞中表达的基因图反映的是乳腺癌细胞表达的基因数量，红线表示所有使用风险比例回归模型判定基因表达对预后的影响是否具有显著性即，从而确定预后标记物最后，用分析以生成相应基因的生存曲线耐药相关群落的检验方法被用于评估不同细胞系和大鼠肝脏的群落相似性乳腺癌的蛋白互作网络经聚类后产生了多个大群落大量的表达差异基因同样也可以被认为是个大群落因此，相同的方法计算表达差异基因与每个群落相似性的统计学意义，从而确定与他莫昔芬耐药相关的大群落利用超几何分布算法分别评估重合基因在表达差异基因和蛋白群落的统计学意义然后，采用同样的方法进步计算蛋白群落与预后标记物之间相似性，从而验证耐探究乳腺癌他莫昔芬耐药的关键标志物药物分析合多种进行生物网络功能群落分析的算法之前的实验表明算法能更好探究蛋白互作网络中的拓扑结构随机游走算法，中提到的短随机漫游有停留在同个模块的倾向因此，本实验使用算法对网络中的模块聚类分析后得到大小不的群落，被划归为同个群落中的基因，被认为参与了相似或相关的生物学功能节点数为以上的称为大群落，将小于同时大于等于的称为小群落表达差异基因的筛选通过使用语言软件包中的函数对数据集里芯片的原始数据进行质量控制，对样本的探针值进行转换调用中的包对组和究提供了新思路，也为他莫昔芬的临床用药提供参考材料与方法公共数据人类蛋白相互作用网络来自数据库数据库收集了多个物种的蛋白互作信息综合考虑了蛋白对接文献基因共表达等方面的数据对蛋白与蛋白之间的互作关系进行赋值人类乳腺癌细胞系表达谱来自于数据库存储了不同肿瘤的多种细胞系的转录组基因突变拷贝数以及种药物处理细胞后药理数据从数据库中下载获得他莫昔芬耐药相关得基因芯片数据这个数据集采用芯片平台，包含了例他莫昔芬敏感的乳腺癌细胞同时还包含了例他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞构建乳腺癌蛋白互作网络从中昔芬治疗后预后数据及文献证据验证核心基因表达与他莫昔芬耐药密切相关耐药核心基因的表达情况与他莫昔芬治疗乳腺癌患者的疗效关系密切表达差异基因网络特性可以用于筛选乳腺癌他莫昔芬耐药的关键基因关键词乳腺癌他莫昔芬耐药差异基因耐药核心基因药物分析蛋白与蛋白互作网络预后标记物近些年来，中国的乳腺癌发病率呈持续上升的趋势前期研究表明，大约有的乳腺癌患者表达雌激素受体他莫昔芬作为治疗乳腺癌雌激素受体阳性的常用药，虽然能够对雌激素受体阳性乳腺癌患者的死亡率和复发率起到控制和降低的作用，但临床资料显示约有左右的雌激素受体阳性的乳腺癌患者对他莫昔芬是原始耐药，还有些患者是获得摘要他莫昔芬适用于绝经前或绝经后的患者，能有效降低雌激素受体阳性患者的死亡率和复发率，目前仍然是乳腺癌内分泌治疗的基础用药，然而在临床应用中已经发现约半数患者出现原发或继发性他莫昔芬耐药因此，鉴定有效的他莫昔芬耐药关键基因将为治疗的乳腺癌患者提供重要的参考价值本文首先联合数据库中的乳腺癌细胞系表达谱和数据库中人类蛋白相互作用数据，得到了基于乳腺癌的蛋白互作网络再通过算法对网络中的基因进行聚类分析，产生不同大小的群落同时，收集并分析数据库中与他莫昔芬耐药药机制进行研究，从中筛选出他莫昔芬耐药的关键基因通过对蛋白互作网络的处理，将网络拓扑结构运用于分析中，将基因进行聚类后对关键的群落进行分析之后得到信号通路，接着从信号通路中对预后标记物进行筛选，最终选出和两个基因用基因表达和治疗的预后数据对和进行生存分析，发现了和低表达的患者具有更好的预后情况综上所述，耐药核心基因具有作为他莫昔芬治疗的预后生物标记物，以及实现他莫昔芬耐药逆转的可行靶点，值得进步研究针对核心基因的靶向抑制剂参考文献谢萍芳，赵东怡，周美容，等乳腺癌中表达临床意义的生物信息学分析中国肿瘤临床，组的生存曲线图表明和的高表达与他莫昔芬治疗乳腺癌的预后差相关，图和表达量与乳腺癌患者的预后图和表达量与乳腺癌患者的预后信号转导与转录激活因子家族分子是正常细胞生理的关键调节因子，在许多病理条件下都有重要作用它与肿瘤发生细胞周期进展细胞存活转化和血管生成有关图所示为从中提取与有关的信号通路目前，被普遍认为是种肿瘤标志物，具有干扰抗肿瘤免疫反应作用的表达先前已经被证明与对损伤和基因毒性药物的抵抗有关，这可能与不良结果有关在长期暴露于雌激素的细胞中，导的表达重要的是，与相比，耐药株中表达的增强并增加与区结合的可能性，导致细胞中水平的持续升高基因编码蛋白激酶蛋白等研究了通过抑制蛋白激酶的活性来逆转人类多药耐药乳腺癌细胞的耐药性，这与糖蛋白介导的抗癌药物外排有关是种的跨膜蛋白，可介导抗癌药物从细胞外排过表达在多药耐药细胞中有明显作用耐药细胞的基础活性高于药物敏感的细胞抑制剂能有效抑制的活性，并通过抑制细胞内活性，观察到要影响包含了个基因，其中有个基因为表达差异基因依据表达差异基因在群落中的节点度，选取前个具有高节点度的基因和作为耐药的核心基因，并通过患者经他莫昔芬治疗后预后数据及文献证据验证核心基因表达与他莫昔芬耐药密切相关前期研究也表明，个核心基因会对他莫昔芬的药效产生重要影响同时除了外，核心基因也可以作为他莫昔芬治疗阳性乳腺癌的预后标记物，如表所示表耐药核心基因与他莫昔芬治疗效果的关系注总生存率无复发生存率无远处转移生存信号转导和转录激活因子在群落中是具有最高节点度的表达差异探究乳腺癌他莫昔芬耐药的关键标志物药物分析晶晶，赵拯，刘赘心，等基于基因表达谱筛选乳腺癌他莫昔芬耐药的生物标志物与治疗药物临床与病理杂志，赵铮，李毅，杨飞翔在乳腺癌患者他莫昔芬耐药中的作用及调控机制检验医学，宋晓薇，陈柱，韩创业，等乳腺癌患者癌组织中信号转导与激活因子的表达及其临床意义广西医学邓淼，刘江波，刘起鹏，等钙黏蛋白在乳腺癌组织中的表达及其临床意义中华乳腺病杂志，马军，王雪庭，陈梦杰，孟磊，王乐基于差异基因网络特性探究乳腺癌他莫昔芬耐药的关键标志物陕西科技大学学报，基金中国博士后科学基金项目陕西科技大学博士科研启动基金项目探究乳腺癌他莫昔芬耐药的关键标志物药物分析接的形成如果出现低表达，那么就可能导致种小的酶丝裂原活化蛋白激酶以及与相关的肉毒素底物等多条致癌信号通路激活而造成表达的降低或缺失的影响因素中就有基因突变旦出现表达异常后就会发生干扰细胞与细胞间黏附连接的强度，使细胞分离加快，细胞从原发肿瘤部位逃逸的现象前期研究表明，相比于他莫昔芬敏感细胞，基因在他莫昔芬耐药细胞中被高甲基化，利用处理细胞后，可实现耐药逆转图和参与的信号通路结论本论文主要是在基于网络分析的情况下对他莫昔芬在乳腺癌治疗中的接下来对表达差异基因及群落基因做富集分析，筛选得到了和群落共个基因，结果表明这些群落与他莫昔芬耐药相关再将他莫昔芬治疗的预后标记物与耐药相关群落基因进行检测，结果具有显著性的群落被进步验证为与耐药相关个耐药相关群落涉及不同的生物学过程图，其中群落与表达差异基因预后标记物的相似性最高在图中，中基因参与的功能有跨膜受体蛋白酪氨酸激酶超分子纤维组织凋亡信号的传导途径生物合成过程的负调节等由图可知，通过对基因进行信号通路分析，发现在丝裂原活化蛋白激酶表达水平增加，这再次被认为与放疗和化疗抵抗力增加有关因此，在内分泌耐药的乳腺癌中，的表达和激活可能增加，抑制剂可能对耐药细胞有效这些结果表明，可能是内分泌抵抗疾病的个可行靶点，值得进步研究靶向抑制剂钙黏蛋白，基因位于染色体上的编码种钙依赖性跨膜糖蛋白，它是上皮细胞标志物，主要在上皮细胞中表达参与的信号通路如图所示是上皮细胞中不可或缺的跨膜黏附分子，所以它对于成熟细胞间形成黏附连接时所必品，通过与联蛋白相互作用，调节细胞的分化增殖凋亡以及信号转导，有助于成熟细胞间黏附连其逆转阿霉素在细胞内的积累，显著提高阿霉素对细胞的治疗效果这些结果表明，传统抗癌药物通过抑制活性来克服是有潜力的和与他莫昔芬治疗预后的关系选取信号转导与转录激活因子和钙黏蛋白作为示例，进步探究核心基因与乳腺癌经他莫昔芬治疗预后的关系从数据集中得到乳腺癌患者他莫昔芬耐药的表达谱和生存情况数据，进行分析后，绘制成图和基因的表达量是具有个体化差异的将基因的表达值按照递增顺序进行排序，选取前位乳腺癌患者与后位乳腺癌患者的基因表达值作为划分低表达组和高表达组的阈值如图所示如图所示，分别绘制基因高表达组和低表因，且其表达对他莫昔芬的疗效密切相关有文献报道，降低在耐药细胞中的表达量，可以增强细胞对他莫昔芬的敏感性因此，若将抑制剂与他莫昔芬联合使用，具有逆转他莫昔芬耐药的潜力转录因子是包括和纤维连接蛋白等多种肿瘤抑制因子的直接调节因子这些因子的下游路径显示出相互作用的多个节点，这表明存在个功能性的抑制因子网络，用于维持正常的生长调节和抵抗转化变体的出现在侵袭性乳腺