组合上。作为代新型缓控释制剂，胃内漂浮型制剂不仅可以促进药物的吸收，而且还可以起到胃部靶向的作用。因此，开发胃内漂浮型缓释剂对具有重要的现实意义。单位代码学号届硕士研究生学位论文法莫替丁胃内漂浮型缓释片的研究学科专业药剂学研究方向药物新剂型与新技术导师教授硕士生年月•合肥摘要胃内漂浮型缓释制剂是根据流体动力学平衡控制系统原理和现代制剂技术设计的种新型给药系统，通过延长药物在胃内滞留时间控制药物释放速率提高药物生物利用度，从而达到缓释长效血药浓度平稳降低毒副作用的目的。法莫替丁为第三代种高效长效的组胺受体拮抗剂。临床研究表明，法莫替丁用于治疗消化性溃疡时的剂量以每天给药次，每次为宜。方法根据流体动力学平衡体系原理，选择法莫替丁为模型药物，采用亲水性凝胶骨架材料及其它辅料，将法莫替丁制成胃内漂浮型缓释片利用单因素试验确定影响处方的关键因素采用正交实验设计优化筛选最佳处方与制备工艺利用高效液相色谱法及紫外吸收法，建立含量释放度的测定方法研究漂浮片的体外释放机理和胃内漂浮特性考察法莫替丁胃内漂浮缓释片在大白兔体内的药动学特征。结果处方前研究了法莫替丁在盐酸中溶解度最大，在水中溶解度小油水分配系数随增加有所提高。建立了法莫替丁胃内漂浮型缓释片的含量测定方法，在建立的色谱条件下辅料对法莫替丁的测定无干扰，法莫替丁浓度在浓度范围内有较好的线性关系回收率可达，该法简便灵敏准确。建立紫外分光光度法测定法莫替丁胃内漂浮型缓释片释放度方法，辅料不干扰测定，法莫替丁浓度在内呈良好的线性关系回收率可达，该法简便灵敏准确。直接目测法观察法莫替丁胃内漂浮型缓释片的漂浮性能，方便简洁。法莫替丁胃内漂浮型缓释片为双层片，由速释层和缓释层组成。缓释部分主要以为骨架材料，单硬脂酸甘油酯为助漂剂，为发泡剂。在单因素试验的基础上，采用正交设计优化筛，。选，获得缓释部分的最佳处方与工艺法莫替丁，单硬脂酸甘油酯，乳糖，以乙醇为粘合剂湿法制粒，压片压力为。分别对法莫替丁胃内漂浮型缓释片体外释药模型进行拟合，及均符合方程，推测释药机理为扩散和溶蚀双层作用。建立了法莫替丁血浆样品方法。结果表明，血浆中的内源性物质对法莫替丁的测定无干扰，样品最低检测浓度为，在浓度范围内线性关系良好，血浆样品回收率达到。与普通片相比，法莫替丁胃内漂浮型缓释片体内半衰期有所延长，达峰时间延后，达峰血药浓度降低，达到了缓释的效果。相对生物利用度明显提高。结论法莫替丁胃内漂浮型缓释片处方科学，工艺简单，质量稳定。与普通制剂相比，可减少给药次数，延长药物半衰期，减少血药浓度波动程度。为提高患者顺应性更大程度的发挥法莫替丁的临床应用潜力提供科学依据，具有很高的科学技术价值和应用前景。关键词法莫替丁，胃内漂浮型缓释片，高效液相色谱法，释放度，漂浮性能，双层片，正交设计，体内药物动力学结果见。表大白兔单剂量口服法莫替丁胃内漂浮型缓释片的相对生物利用度普通片缓释片小结建立了法莫替丁血浆样品方法。结果表明，血浆中的内源性物质对法莫替丁的测定无干扰，样品最低检测浓度为，在浓度范围内线性关系良好，血浆样品回收率达到。分别给大白兔服用法莫替丁普通片与法莫替丁胃内漂浮型缓释片后，计算药动参数分别为与，分别为与，分别为与。为。由此可以看出，与普通片相比，法莫替丁胃内漂浮型缓释片体内半衰期有所延长，达峰时间延后，达峰血药浓度降低，达到了缓释的效果。相对生物利用度明显提高。综述胃内漂浮制剂的研究进展缓控释制剂直以来都是药剂学研究的重点，但在其从胃部转运至肠道过程中，会受到不断变化生理环境的影响，而且存在胃内滞留时间短胃排空速率不确定等不利生理因素。胃内漂浮给药系统可使制剂在胃部或小肠上段停留足够长的时间，直至在预定的时间内药物全部释放，药物释放性能不易受生理环境的影响，是种比较理想的生物有效给药系统。释药原理胃内漂浮型缓释制剂是根据流体动力学平衡控制系统，原理设计，是将种或多种亲水凝胶骨架材料助漂剂等与药物混合后制成，实际上是种不崩解的亲水性凝胶骨架制剂。当口服进入胃液后，表面水化形成凝胶，亲水胶体便开始产生水化作用，体积膨胀，同时在表面形成层水不透性胶体屏障膜，防止骨架水化速度过快，并维持骨架的密度小于胃内容物的密度，而漂浮于胃液上，通常在胃液中呈漂浮状态，使其不受胃排空的影响，成为长时间驻留于胃中的药物贮库，部分药物通过凝胶层扩散释放，部分随凝胶的溶解而溶出，直至所有的负荷剂量药物释放完为止。该制剂能使尽可能多的药物以溶液状态到达吸收部位而被吸收，提高生物利用度并延长药物作用时间。和最早对胃内漂浮制剂进行了详细描述，称之为生物有效性制剂分子量越大，水化速度越慢，漂浮性能越好，并建议选择分子量大及疏水性能好的材料以提高漂浮性能。其中羟丙甲基纤维素，商品为，有系列，规格有，粘度为别为厘泊。其中系列含较多的亲水性取代基羟丙氧基，而系列含较多的疏水性取代基甲氧基。分子量越大，粘度越大，水化速度越慢，漂浮性能越好疏水性越强，漂浮性能越好。此外，常用的骨架材料尚有羟丙基纤维素羟乙基纤维素甲基纤维素乙基纤维素等。其他辅料的选择单用亲水凝胶，有时不能达到预期的漂浮性能。为了提高漂浮能力，添加疏水性而相对密度小的酯类脂肪醇类脂肪酸类或蜡类作为助漂剂，如十六醇十八醇硬脂酸蜂蜡等，这些物质本身比重小，且有定疏水性，能降低骨架的水化速度，但用量太大影响药物释放还可以加发泡剂，如在制剂中加入些碳酸盐如，或碳酸盐与酸性物质如枸橼酸联合使用，遇胃酸产生气体，并包被于表面凝胶层，有助于减轻制剂密度，增加漂浮力。另外，为调节释药速度，可加入可溶性成分乳糖甘露醇等。制备工艺漂浮制剂可以装胶囊，也可以压片，但以不经制粒，全粉末直接成型为宜。因为如采用制颗粒法，将破坏干粉所具有的孔隙，影响制剂的密度和水化漂浮。压片时压力太大，使干制剂的密度增大，片剂的漂浮性能将会受到影响。制剂的密度和持浮力成功的型漂浮制剂服用后应当立即或短时间内浮向胃液面。显然制剂的密度越小，越利于漂浮。然而漂浮制剂在被胃液润湿后，所能维持的持续浮力亦很重要。最初通过测定干制剂的密度来预测漂浮制剂体内漂浮性能，但采用影像技术研究体内过程时发现较低密度的干制剂并不能充分保证体内滞留时间的延长，得到了颇具争议的结果，。建议以持浮力或漂浮力时间曲线下面积作为衡量漂浮性能的标准，进行体内实验的漂浮制剂不能仅测定密度，还必须进行持浮力测定后才能用于体内实验。生理因素胃内食物对漂浮制剂的胃内滞留时间有极显著的影响。在禁食状态下，漂浮与非漂浮制剂胃内滞留时间均小于。而在饮食状态下，漂浮制剂约，有显著性