1、的能力，在肿瘤转移初期扮演十分重要的角色。些乳腺癌和前列腺癌细胞在培养过程中能够自发聚集形成类组织球体结构。例如，等人在实验中发现人乳腺癌细胞能够自发相互聚集在起。转移性肿瘤细胞的重要特征之是形成多细胞聚集物，这与肿瘤细胞逐渐增强的生存能力和转移能力直接相关。因此，很幸运的是现在所建立的多数肿瘤细胞系是从无转移瘤中取得的。由这些肿瘤细胞系所形成的多细胞肿瘤球类似体内无血管瘤结节或原位实体瘤微小区域。由于物质运输距离的限制，肿瘤细胞代谢所产生的有毒产物逐渐积累，营养物质也逐渐缺乏，这种现象在三维肿瘤球内经常发生。因此，此种模型成功再现了血管化前所观察到的肿瘤微小区域的情形。液体覆盖培养利用液体覆盖培养技术能够使些肿瘤细胞自发聚集到起形成三维球体结构，甚至在不能自发聚集或很难聚集的肿瘤细胞中也。
2、长为类似体内的组织。旋转细胞培养系统如下图所示。图旋转培养系统万方数据杭州电子科技大学硕士学位论文表为上述细胞三维培养方法优点及缺点总结。表细胞三维培养方法优点及缺点三维细胞培养方法优点缺点细胞自发性聚集成本低工作量小仅适用于很少的细胞类型形成细胞团而非严格意义上的细胞球体液体覆盖培养成本低方法简单静态培养方式检测方法简单快速仅能形成数量很少的细胞球基于支架的培养给细胞生长提供三维结构支撑方法简单成本高旋转瓶培养成本低操作简单能够长期培养产生大量的细胞球能够精确控制培养环境的理化特征，如，营养物质浓度，氧气浓度剪切力大细胞球内部结构不能较好保存微载体培养成本低为常规培养生长困难的细胞提供新的培养方式不同种类细胞共培养可以大量培养需要培养在旋转瓶中基于预先制作的胶原混合工程支架培养生物降解模。
3、养模型和动物模型是肿瘤研究领域最常用的模型，但二维平面模型由于缺乏细胞与细胞外基质间的相互作用，细胞形态及功能已发生改变，与体内真实肿瘤存在差异而动物模型则由于与人存在种属差异，也不能完全模拟人体内肿瘤生长的微环境。因此，可模拟体内肿瘤真实微环境的三维类肿瘤组织模型应运而生并得到广泛应用。由于肿瘤是个具有高度异质性的复杂组织，而细胞打印技术则正好可按照预先设计的空间结构及细胞位置准确定位输送多种细胞及材料，因此在体外构建肿瘤模型研究中具有非常大的优势。本文首先对细胞打印技术的现状及进展做了详细介绍，结合肿瘤研究的近况及未来发展方向分析，讨论了细胞打印技术在体外三维肿瘤模型构建研究中的应用潜能及前景。其次，本文系统介绍了细胞打印基质材料的选择和设计，比较了不同材料配比下打印效果的差异，从而找。
4、明本人郑重声明所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品或成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担切相关责任。论文作者签名日期年月日学位论文使用授权说明本人完全了解杭州电子科技大学关于保留和使用学位论文的规定，即研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属杭州电子科技大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位仍然为杭州电子科技大学。学校有权保留送交论文的复印件，允许查阅和借阅论文学校可以公布论文的全部或部分内容，可以允许采用影印缩印或其它复制手段保存论文。保密论文在解密后遵守此规定论文作者签名日。
5、，但目前对肿瘤的发生发展机制仍没有充分认识，严重影响了患者的预后和治疗。临床试验是研究肿瘤和抗肿瘤药物筛选最有效的方法，但由于伦理和安全因素并不能得到广泛推广。为克服这困难，许多研究者构建了多种肿瘤模型用于临床试验前的研究。例如，传统的二维平面培养细胞模型和动物模型，这两种模型能够模拟人类肿瘤的部分生理生化特性，有助于我们了解肿瘤的部分发生发展机制。然而，二维平面培养万方数据杭州电子科技大学硕士学位论文细胞模型由于缺乏细胞胞外基质在三维环境下的相互作用，肿瘤细胞的形态和功能在体外发生了定的改变，因此该模型并不能完全真实模拟体内肿瘤而动物模型和人之间存在种属差异，且观察动物体内肿瘤的生长和演进在技术上较复杂。为克服这两种模型的不足，体外三维肿瘤模型应运而生并得到广泛应用。研究进展体外三维肿瘤。
6、细胞外基质制作体内和体外均可使用成本较高接种困难旋转培养系统低剪切力模拟零重力环境可以培养多种细胞类型产生三维结构体时间短成本高近年来，体外三维肿瘤模型得到广泛应用，主要包括多细胞球肿瘤模型，凝胶包埋模型及传统的基于多孔支架的肿瘤模型。例如，等人报道了关于多细胞球肿瘤模型在高通量药物筛选领域的研究，并与二维平面培养细胞模型和体内模型做比较，指出多细胞球肿瘤模型在抗肿瘤药物筛选领域具有很大潜力等人将凝胶包埋万方数据硕士学位论文题目基于细胞打印技术的肿瘤模型构建研究研究生石然专业生物医学工程指导教师徐铭恩教授完成日期年月万方数据杭州电子科技大学硕士学位论文基于细胞打印技术的肿瘤模型构建研究研究生石然指导教师徐铭恩教授年月万方数据，万方数据杭州电子科技大学学位论文原创性声明和使用授权说明原创性声。
7、现了这种现象。此种技术的基本过程是将肿瘤细胞接种到琼脂基底上，加入培养基进行培养使之形成球状结构。在琼脂基底上，肿瘤细胞向彼此移动，自发形成三维球状结构，且随着细胞生长，肿瘤球逐渐变大。在此项技术中，细胞只是粘附在基底上而并不长入到基底内。其它材料，如琼脂糖和公司商品化的都可替代琼脂基底。然而，必须指出的是，在这种培养方式下，由于细胞与基底的接触使得细胞的粘附行为发生了改变。等人利用液体覆盖培养方式将乳腺万方数据杭州电子科技大学硕士学位论文癌细胞和成纤维细胞共培养成共三维球状结构用来模拟乳腺癌硬癌，它在纤维结缔组织广泛增生的区域经常发生。结缔组织增生的现象目前还不能完全解释，但伴有明显的成纤维细胞增殖和改变。因此，此模型较好模拟了乳腺癌硬癌中出现的肿瘤间质相互间的作用。旋转瓶培养旋转瓶培养。
8、方法最早由等人在世纪年代提出，并广泛应用于培养大量多细胞肿瘤球。旋转瓶本质上是搅拌釜式生物反应器，里面含有叶轮，从而维持细胞直处于悬浮培养状态。同液体覆盖培养方式相比，旋转瓶培养是种动态培养方式。微载体细胞培养微载体细胞培养为细胞培养提供了很多优势，其中最大的优势是微载体颗粒能够支持不能自发性聚集成团的贴壁细胞聚集生长。此外，微载珠还为常规培养困难的细胞系，如内皮细胞，造血细胞等提供了种有效的培养方式。如图为利用微载体培养技术培养人乳房微血管内皮细胞示意图，其中箭头所指为细胞。微载体颗粒的直径约为。图微载体技术培养人乳房微小血管内皮细胞示意图基于支架的三维细胞培养体外三维组织培养可以通过将细胞接种到预先制作好的支架中来实现。细胞通过与支架粘附，在支架内部生长增殖逐渐形成三维结构。支架的组成。
9、置准确性由激光校准系统保证。打印机沉积圆柱形或球形细胞聚集物的直径为或。图为打印的细胞结构。其中左图为长㎝，直径装载细胞的毛细管中间图为细胞聚合物被挤出到个模子中，体外孵育几小时直到结构成为半固态右图为将装载细胞的毛细管组装到打印喷头上。图左图为软件设计打印结构的示意图，其中蓝色代表水凝胶材料，红色和粉色代表按照预先设计位置进行打印的两种不同细胞中间图为打印结构的截面图，亮点代表打印挤出的圆柱状丝，这些柱状结构在后期培养过程会自动融合到起，从而形成个立体结构右图为刚打印出的结构。万方数据杭州电子科技大学硕士学位论文图打印的细胞结构图打印结构设计及打印出的结构图三维肿瘤模型研究背景和进展研究背景恶性肿瘤，又俗称癌症，它是严重威胁人类健康的重大疾病之。在我国，每年因癌症死亡的人数呈持续增长趋势。
10、模型建立的实现依赖于体外细胞三维培养技术的出现。年，成功实现了体外蛙胚神经细胞培养，这是最早的二维细胞培养。经过长期改进，二维细胞培养技术发展已经很成熟，并广泛应用于生物学医学各个领域。但随着研究的深入，研究者们发现二维平面培养下细胞的形态和功能较体内细胞发生了很大改变，因此细胞三维培养技术的出现成为必然。细胞三维培养技术是指通过种方式或借助种材料，给细胞提供个与其组织来源类似的微环境，从而使细胞呈空间立体方式生长并形成类组织结构的技术。现有的细胞三维培养的方法主要包括七种，总结如下细胞自发性聚集三维细胞球体的形成最初主要通过两种方式细胞自发性聚集或将细胞培养在能够诱导细胞分化和保持细胞功能的人工基底上。恶性肿瘤细胞间的粘着同质聚集能力以及肿瘤细胞同其他细胞间的粘着异质聚集能力和粘附基底膜。
11、期年月日指导教师签名日期年月日万方数据杭州电子科技大学硕士学位论文摘要三维打印技术，又称打印技术，是信息科学材料科学与制造科学交叉融合产生的项新技术，它以离散堆积理论为基础，能够按照预先设计好的三维模型，在计算机的控制下逐层堆积材料从而成形立体结构，相比传统制造工艺具有快速准确及低成本的优点。细胞打印是打印技术最前沿的领域，它在普通打印基础上集合了生命科学，为生物医学领域带来新的理论和方法。细胞打印技术以活细胞为操控对象，能够按照预先设计的模型准确定位与输送细胞细胞外基质材料复合物，为构建复杂仿生结构的组织模型研究提供了新的技术可能，其中重要应用之即是在肿瘤研究领域。临床试验是研究肿瘤发生发展机制和抗肿瘤药物筛选最有效的方法，但由于安全及伦理道德等因素，并不能得到广泛应用。传统的二维平面培。
12、会显著影响细胞的特性，其中最常用的支架为胶原，其他构成的蛋白通过加入生长和其他调节因子也可作为制作支架的材料。基于预先制作的胶原复合支架的培养根据的组成成分，预先制作出胶原复合工程支架，再接种细胞进行培养的方式，万方数据杭州电子科技大学硕士学位论文为细胞生长提供结构支持。制作出的支架具有生物可降解性，既可用于体外细胞培养，也可用于体内组织再生。如图为利用聚乳酸材料预先制备的可生物降解的支架。支架大小约为，孔隙大小平均为。图聚乳酸类生物可降解支架旋转细胞培养系统旋转细胞培养系统是由美国发明的种具有改革意义的体外三维细胞培养方式。它通过模拟微重力，将细胞维持在个动态的悬液环境。低剪切力的培养环境使得该系统较静态培养和其他动态培养方式更容易使细胞撑三维立体结构生长和分化，此优势更加利于细胞聚集生。
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