1、略包括靶向细胞分化的阻断点而采取的措施，治疗就是个好的范例。今后的发展前景就是明确其他导致增殖和生存异常的异常蛋白质，它们均可能成为小分子抑制物的靶点。筛查可纠正分化障碍的化合物，也是今后的研究重点。也许联合多个分子靶向治疗手段如抑制剂加上，有选择地针对些病例，通过联合效应有可能改善疗效，降低药物毒性。发病的分子病理学机制十分复杂，鉴于目前的研究性治疗主要将目标锁定在细胞分化阻滞和过度增殖，因而希望将来实验性治疗能将发展的重心放在如何恢复基因组稳定性诱导白血病细胞的特异性凋亡，以及恢复细胞周期关卡的调控。二关于白血病干细胞尽管髓系白血病起源于干细胞的假设已有三十多年的历史，但是明确找到关于白血病干细胞,的实验室证据是最近几年的事情。系列的研究明确人的干细胞免疫表型是，和。由于表达最后三个抗原的不同，即，。
2、资料显示细胞会反复发生多种突变点突变基因重组染色体易位转基因小鼠模型在最终导致前个月潜伏期和不完全外显等研究证实特定白血病相关的染色体易位，在子宫内个体发育时就存在，但并不发病，直到出生后，经过段时间才出现白血病根据突变图谱分析人类急性白血病相关等位基因可分为两组互补的基因群组赋予造血祖细胞增殖和或生存优势组削弱造血祖细胞的分化能力，造成分化障碍，从而赋予处于特定分化阶段的造血细胞自我更新的能力突变基因第组互补的基因组能造成信号转导通路异常激活。家族成员突变后激活受体酪氨酸激酶和基因突变后激活功能缺失造血磷酸化酶突变后功能获得的患者可发生上述突变，但对患者只会有种发生，说明这些突变可被视作组互补的基因组，其中任突变都足以赋予白血病细胞增殖和生存优势。编码家族小蛋白的基因发生突变后，可导致类似受体酪氨酸。
3、蛋白的表达。这些融合蛋白的表达引发信号传导途径组份的表达。细胞的突变表达和融合基因形成依然是白血病细胞自我更新的基础。细胞周期调控丧失中细胞周期调控异常可以通过多种机制发生。内在性激酶信号传导导致核转录因子的激活，后者诱导细胞周期因子表达。途径的激活可以导致抑制因子的失活。突变，抑制导致的功能的瓦解核体功能紊乱或隔离能力的丧失均使的水平和活力降低以及对关卡控制能力的丧失。细胞周期调控丧失中细胞周期调控异常可以通过多种机制发生。出现在中的突变和缺失也可出现在其他恶性肿瘤。生长抑制基因的超甲基化是许多恶性肿瘤复发的机理，也不例外。基因位点和基因位点编码细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制因子在中被甲基化后成为沉默蛋白而失去功能。在离体培养的细胞中，具有去甲基化作用的试剂氮杂胞苷可使上述两个基因再次活化。有研究发现，使用。
4、和，所以它与正常有别，同时这也提供了区分正常干细胞和干细胞的个途径。不仅保持了正常干细胞的重要特征，而且在生物学上又有别于大量无法自我更新的白血病原始细胞。和的干细胞总体上都处于静止期。这些相对静止的也许就是复发的个主要因素。还有些的分子学特征。例如，人类患者中的表型原始的细胞，其表达,干扰素调节因子和激酶,死亡相关蛋白激酶的基因表达水平上调，在富含的细胞群体中，的活性持续高水平。白血病的靶向及抗体治疗进展上海交通大学医学院附属第九人民医院血液科胡钧培的遗传学特点和靶向治疗遗传和表型复杂基因多样性相同的信号转导通路和转录程序染色体易位和点突变各种信号通路造血干细胞增殖和生存造血转录因子造血细胞分化异常新的治疗途径打断增殖和或存活的信号通路开发制剂纠正造血细胞分化障碍多步骤的发病机制流行病学和遗传。
5、证据都提示那些与白血病相关的融合蛋白都表现为对的显性负作用。通过异常地募集包括组蛋白去乙酰化酶在内的共抑制复合物来抑制的靶基因的活性，而非激活之。在中，已知的导致该复合因子异常的染色体易位至少有三处，产生融合号染色体的倒位产生了融合产生了融合蛋白，同发生和治疗有联系。此外，结合域的点突变同家族性血小板异常相关，后者易转化为白血病及些罕见的。基因突变和基因重排使的功能受累，这在的发病机制中发挥着重要的作用，但却不能直接导致的发生。实验动物中，成熟的造血祖细胞中的表达无法诱导发生，只有在使用化学诱变剂如乙基亚硝基脲，或者是感染有复制能力的逆转录病毒，插入基因组不同位点而引起二次突变，才会导致发生伴有的染色体易位，通常总累及号染色体上的维甲酸受体及其个不同伙伴基因中的个。每种的特征都是分化受阻，造血细胞的发育。
6、的融合蛋白都表现为对的显性负作用。通过异常地募集包括组蛋白去乙酰化酶在内的共抑制复合物来抑制的靶基因的活性，而非激活之。在中，已知的导致该复合因子异常的染色体易位至少有三处，产生融合号染色体的倒位产生了融合产生了融合蛋白，同发生和治疗有联系。此外，结合域的点突变同家族性血小板异常相关，后者易转化为白血病及些罕见的。基因突变和基因重排使的功能受累，这在的发病机制中发挥着重要的作用，但却不能直接导致的发生。实验动物中，成熟的造血祖细胞中的表达无法诱导发生，只有在使用化学诱变剂如乙基亚硝基脲，或者是感染有复制能力的逆转录病毒，插入基因组不同位点而引起二次突变，才会导致发生伴有的染色体易位，通常总累及号染色体上的维甲酸受体及其个不同伙伴基因中的个。每种的特征都是分化受阻，造血细胞的发育停滞在早幼粒细胞阶段。对。
7、以上的病例与相关，产生融合蛋白。产物是融合蛋白，其诱发的不到总病例，该类型对维甲酸有耐药性。最近篇报道表明疾病的进程需要中性粒细胞弹性蛋白酶对融合蛋白进行特定的切割。与进展中的具有信号传导途径和转入途径协同作用的动物模型相吻合，突变在中很普遍，小鼠模型显示，骨髓细胞和共同表达，加速了疾病发展。在伴有染色体易位的患者中，所涉及并已明确的其他转录因子和转录共激活物包括转录因子家族它被发现在十几种染色体易位中受到累及基因有四十几种不同的染色体易位累及到它，和等基因。已设计出种模拟发病的动物模型，拥有至少两种互补的基因组中的突变基因。当单独表达赋予增殖和或生存优势的突变基因时，表现为伴有白细胞增多和分化正常的。当单独表达诸如时，则影响分化，表现为无限增殖，类似种中造血祖细胞的行为。在此动物模型中，当共同表达。
8、，通过增强内在酶活性导致失活。当条等位基因遗传性丢失时，神经纤维瘤患者显现出幼稚粒单核细胞白血病症状如果剩下的另条也丢失。则成为。当发生点突变后，其磷酸酶活性被激活，进而活化受体酪氨酸激酶途径。中第二组互补的基因组包括转录因子或转录共激活物，对正常造血细胞发育至关重要。已知急性白血病中有许多染色体易位都影响到核结合因子染色体重排影响的因子还包括视黄酸受体，蛋白及蛋白。点突变引起的影响髓系分化的转录因子包括和。是个由即和两个亚单位构成的异二聚体。无论是或的纯合子都会导致其功能的完全丧失，最终引起基因工程小鼠体内定向造血功能的完全缺如。这说明的这两个组成成分对于造血系统的分化缺不可。获得性基因重排或基因突变会导致的功能缺失，从而影响造血系统的分化。利用不同细胞系而获得的实验证据都提示那些与白血病相关。
9、停滞在早幼粒细胞阶段。对表现为显性负作用，它通过募集共抑制复合物来抑制维甲酸靶基因的表达，而非刺激其表达。治疗的疗效与结合到融合蛋白的能力有关，在此过程中共抑制复合物被解离，最终会导致融合蛋白的降解。这之后，早幼粒细胞可以进行正常的造血分化程序，直到最后细胞凋亡。从通过解离共抑制复合物，进而逆转的转录抑制作用的这过程中，可以提示共抑制复合物中的重要成分组蛋白去乙酰化酶的抑制剂，除了对有治疗作用外，还可对其他以异常募集细胞核共抑制复合物为特征的白血病起治疗作用，其中包括如伴有和的白血病。小鼠动物模型的研究提示，二次突变是的发病机制中不可缺少的，其他些来自患者基因型的分析结果也支持的发病需要不只种突变。至少的患者包含除了引起的融合基因以外，还有突变的激活，从而提示至少在部分患者中，这两种突变都是发病所需的。。
10、甲基化药物治疗后，患者的骨髓标本中表达增加。基因组的不稳定性白血病细胞基因组的不稳定性部分由于的损伤所致。患者进行实质性器官和造血干细胞移植后，细胞内发现有缺陷的错配修复，同时发现基因的多态性剪切位点存在有导致形成的高风险。此外，融合转录因子抑制基因与修复相关。基因组的不稳定性蛋白结合并稳定损伤修复蛋白。在中，核体被破坏，不能被募集到辐射诱导集中的部位进行修复，从而推测该部位可能为修复位点。在中，基因组的不稳定性也可能是由于双链断裂后，同源染色体末端结合能力显著减弱所导致。以上所有缺陷促使白血病克隆的不断演变，同时使肿瘤基因肿瘤抑制基因调控路径的缺陷不断增加和累积，最终形成小结明确疾病的等位基因，不仅可以对疾病本身有很好的理解和认识。还可能为提供新的治疗手段，因为的发病通常牵涉到这些等位基因。这些新的治疗策。
11、予增殖和或生存优势的突变基因如和影响造血细胞分化的突变基因如时，则会导致表达融合蛋白的骨髓细胞用转导后，经过缩短的潜伏期后发病，疾病的外显率为子被致白血病信号篡夺后正常的功能即被破坏，融合蛋白抑制的表达，并增强的不稳定性。于此同时，中的融合蛋白与结合，间接减弱的转录活性。自我更新正常的祖细胞朝特定的造血系统方向分化，然而白血病细胞可以经历自我更新而无限增殖，不是朝定向细胞系发展分化。此外，急性白血病干细胞群具有不同的异质性，具备很强的自我更新能力。新近诊断的患者中约存在核磷蛋白突变，胞质中变异体的表达同些基因的表达相关，而这些基因被认为有助于维持白血病干细胞表型。的突变激活了增殖和存活途径，同时还参与了人阳性细胞的自我更新。在正常和恶性肿瘤干细胞自我更新的调控中，信号传导起关键作用。和融合蛋白均可诱导和。
12、激酶突变的效果。大约的白血病患者产生突变并内在性激活突变患者占，而鲜有突变发生。包含变异的白血病标本不存在酪氨酸激酶融合或激活突变。这证实中和酪氨酸激酶分子同属于个互补基团。在患者中有表达，在肥大细胞白血病和些髓性白血病中被些点突变所激活。可被点突变激活，存在于绝大多数真红和相当部分原发性血小板增多或特发性骨纤患者，均可能演变为。中也有的突变。的患者发生突变并被激活的患者的近膜区域有内部串联重复序列出现。使酪氨酸激酶在结构上持续激活，或该激酶的催化环内发生突变。大多数研究显示，伴有突变的患者，无论是儿童还是，预后都很差。实验证实酪氨酸激酶结构上的激活虽然足以诱导骨髓增生，但并不能导致发生，也就是说激活的酪氨酸激酶要能够直接导致白血病发生，似乎还需要与基因突变共同作用是肿瘤抑制蛋白的种，正常情况。
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