1、加细胞向肿瘤的浸润，首先应突破肿瘤的物理屏障。已有许多研究通过设计靶向周围成纤维细胞肿瘤血管系统及肿瘤基质的细胞来突破肿瘤屏障。设计表达趋化因子或趋化因子受体的细胞可以促进其向肿瘤内部的浸润。例如，将趋化因子受体引入靶向和的细胞中，可明显增强细胞的浸润并增强细胞的抗肿瘤活性，。实体瘤应用嵌合抗原受体基因修饰的细胞治疗的研究进展肿瘤学毕业达粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的溶瘤疱疹病毒已被批准用于恶性黑素瘤的治疗。通过对进行编程可以特异性地靶向在癌细胞中复制和裂解癌细胞，而不影响正常细胞。在肿瘤细胞中复制和繁殖可直接导致肿瘤细胞的裂解，同时亦为唤醒免疫系统提供必需的危险信号。通过对进基因修饰使之表达能够逆转肿瘤免疫抑。

2、的研究进展靶点选择对实体瘤进行细胞疗法的最大挑战是需要找到完美的靶抗原。甄选目标抗原需在安全性与有效性之间找到平衡点，以提供足够的细胞活性并使毒副作用最小化。首先应该解决在实体瘤治疗过程中因脱靶效应所引起的安全性问题。已有策略设计串联型，通过对同细胞表达的两种肿瘤抗原的双重识别来确保靶表皮生长因子受体，治疗转移性结直肠癌的临床研究中，例患者在接受高剂量细胞治疗内死亡，导致该研究被迫终止。这可能是由于大量细胞聚集至肺部，识别正常肺上皮细胞表达的低水平而释放大量炎症细胞因子引起级联细胞因子风暴，导致急性肺损伤低血压及多器官缺血和衰竭。由于类似的原因，项靶向癌胚抗原相关的细胞黏附分子的细胞治疗胃肠道肿瘤的试验也被终。

3、号段的受体，当其与结合后，由于缺乏胞内信号段而无法向下游传递信号，信号被阻断。靶向的与受体共表达的细胞在高分泌的前列腺癌动物模型中展示出了优异的抗肿瘤活性。此外，有研的细胞中，可明显增强细胞的浸润并增强细胞的抗肿瘤活性，。为了消除肿瘤微环境中免疫抑制性细胞因子的抑制作用，等将细胞因子基因插入到结构中制备了能够产生特定细胞因子的，其可在介导的细胞活化后释放特定的细胞因子。如分泌的细胞可通过相互作用清除高抑制性肿瘤相关巨噬细胞来逆转肿瘤微环境的抑制，并且可抵抗信号传导轴的实体瘤应用嵌合抗原受体基因修饰的细胞治疗的研究进展肿瘤学毕业中国免疫学杂志，基金国家自然科学基金项目国家重大传染病防治科技重大专项项目资助。为增。

4、点抑制剂联用等新策略以增疗作用的主要靶点，且较高的肿瘤突变负荷与较好的临床免疫疗效密切相关，因此，新抗原被认为是包括疗法的肿瘤免疫治疗十分理想的靶点，。表皮生长因子受体型突变体，为人肿瘤中发现的最为常见的突变体，它源于自删除表达框至外显子外显子和连接处产生新的甘氨酸残基，而人体正常细胞不会表达。对名复发性胶质母细胞瘤患者进行靶向的细胞治疗后，均未观察到脱靶效应或者细胞因子释放综合征。但新抗原在实体瘤应用嵌合抗原受体基因修饰的细胞治疗的研究进展肿瘤学毕业细胞会在外周血与淋巴系统中循环，这有利于细胞与肿瘤细胞相遇，进而消灭肿瘤细胞。实体瘤应用嵌合抗原受体基因修饰的细胞治疗的研究进展肿瘤学毕业。目前细胞在治疗实体瘤。

5、前治疗模型中，抗及抗单克隆抗体的联用可以阻断这些和介导的抑制作用，并增强细胞的功能，。临床上已证实，与抗单克隆抗体联合使用的细胞在乳腺癌和肉瘤的治疗中已显示出更强的增殖能力和抗肿瘤效应。新型基因编辑工具新型基因编辑工具丰富了细胞策略，以改善其功能。例如，锌指核酸酶转录激活因子样效应物核酸酶和等基因编辑工具可用于敲除基因，也可以在精心设计的供体模板存在情况下将遗传信息敲入基因组中。等利用释放而导致的细胞因子释放综合征及神经毒性等副作用。值得注意的是肿瘤微环境中抑制性细胞因子占优势。例如，肿瘤内富含，这是分化和维持细胞稳态的关键细胞因子。有研究者针对此特点设计了能够阻断抑制性信号的受体分子。受体是种缺失受体胞内信。

6、制微环境增强疗效的治疗性基因如细胞因子趋化因子抗微小抗体等并可与细胞疗法联合治疗。最近的项研究证明，表达和的溶瘤腺病毒能够增强靶向间皮素的细胞对胰腺导管癌的疗效，这与增母细胞瘤细胞系共培养的实验证实了这现象，起初细胞只表达的比例为，只表达抗原的比例为，两种抗原均表达的比例为，约有的细胞这两种抗原均不表达。抗细胞与细胞共培养至时，的细胞只表达而未检测到的表达。此外，有研究者从细胞自身特性出发，寻找特定的高迁移性高杀伤能力的细胞亚群。研究发现人类的细胞亚群具有更强的迁移能力抗凋亡能力细胞毒作用与干细胞特性，使得这群细胞更易向肿瘤内浸润，并具有更强的肿瘤内存活能力。这些特性使得的细系统将基因敲入细胞受体恒定基因座，。

7、止。本综述讨论与总结了最新的细胞治疗实体瘤试验都针对这样的，包括间皮素，癌胚抗原白细胞介素受体亚基，前列腺特异膜抗原，和前列腺干细胞抗原等，。因此细胞在实体瘤的临床治疗中可能出现明显的脱靶效应。并且，经细胞治疗后，实体肿瘤由于压力选择而使抗原表达转阴，从而逃逸细胞的特异性识别，。将靶向的细胞与胶质母细胞瘤细胞系共培养的实验证实了这现象，起初细此外，有研究者从细胞自身特性出发，寻找特定的高迁移性高杀伤能力的细胞亚群。研究发现人类的细胞亚群具有更强的迁移能力抗凋亡能力细胞毒作用与干细胞特性，使得这群细胞更易向肿瘤内浸润，并具有更强的肿瘤内存活能力。这些特性使得的细胞亚群有希望成为群十分理想的针对实体瘤的细胞来源。。

8、比于引入个单的趋化因子受体，在结构中引入关键调控转录因子能从根本上提高细胞的迁移能力。为增加细胞向肿瘤的浸润，首先应突破肿瘤的物理屏障。已有许多研究通过设计靶向周围成纤维细胞肿瘤血管系统及肿瘤基质的细胞来突破肿瘤屏障。设计表达趋化因子或趋化因子受体的细胞可以促进其向肿瘤内部的浸润。例如，将趋化因子受体引入靶向和实体瘤应用嵌合抗原受体基因修饰的细胞治疗的研究进展肿瘤学毕业际上，大多数正在进行的针对实体瘤细胞疗法临床试验都针对这样的，包括间皮素，癌胚抗原白细胞介素受体亚基，前列腺特异膜抗原，和前列腺干细胞抗原等，。因此细胞在实体瘤的临床治疗中可能出现明显的脱靶效应。并且，经细胞治疗后，实体肿瘤由于压力选择而使抗原。

9、转录因子能够编码促进细胞在非淋巴组织和肿瘤中的驻留。相比于引入个单的趋化因子受体，在结构中引入关键调控转录因子能从根本上提高细胞的迁移能力。相对于血液瘤，实细胞浸润到肿瘤部位和减少肿瘤转移有关。展望已经证明细胞对血液肿瘤具有强大的治疗作用，但其对于实体瘤治疗的应用仍处于早期发展阶段，仍然有许多问题有待解决。细胞作为群异质性的细胞群，其中是否存在更合适的细胞亚群作为的宿主细胞是否有更佳的结构设计可以抵抗抑制性的肿瘤微环境是否不同药物联合治疗序贯治疗等方式能增强细胞治疗的效果随着这些问题的研究与解决，细胞治疗实体瘤的进展将取得更大的突破。石崇灯，胡渊，张彩嵌合抗原受体基因修饰的细胞治疗实体瘤研究进展联合应用。在临。

10、从而抵抗肿瘤微环境的抑制，。细胞治疗与其他方法联合使用与免疫卡控点阻断联合应用克服免疫抑制并产生更强大的抗肿瘤免疫反应的个有效策略是将细胞和免疫卡控点的单克隆抗体抑制。迄今为止，设计中已采用了多种细胞因子，包括和。另方面，也有研究利用细胞因子信号通路的方式促进细胞活化增殖。将白细胞介素受体链的胞内段与共刺激结构域和胞内段连接，并将的结合基序结合在端，当胞外段与抗原识别后即可激活信号通路从而激活细胞。因此，无需细胞因子作用，细胞就可以获得类似的活化效应。与相比，这种策略不分泌细胞因子，可避免因细胞因子持续过度胞亚群有希望成为群十分理想的针对实体瘤的细胞来源。转录因子能够编码促进细胞在非淋巴组织和肿瘤中的驻留。相。

11、表达转阴，从而逃逸细胞的特异性识别，。将靶向的细胞与胶强细胞对实体瘤的疗效，希望对临床前与临床细胞治疗实体瘤研究提供新的思路与方向。细胞治疗实体瘤效果不佳的原因细胞治疗急性细胞淋巴瘤取得出人意料的疗效的原因之是抗原选择的合理性。针对急性细胞淋巴瘤，是个近乎完美的抗原。它几乎在所有的细胞淋巴瘤细胞上高表达，除细胞谱系外，在其它组织或细胞上均没有表达。其次，细胞淋巴瘤是种血液系统肿瘤，肿瘤细胞会在外周血与淋巴系统中循环，这有利于细胞与肿瘤细胞相遇，进而消灭肿瘤细胞。实体瘤应用嵌合抗原受体基因修不同个体之间存在巨大差异，因而鉴定个能在不同个体之间通用的新抗原是十分困难的。对血液肿瘤治疗的成功使得越来越多的研究者将目。

12、不仅使得细胞表达统的分子，而且增强了细胞的抗肿瘤能力，延缓了细胞的分化与耗竭。有研究者利用基因组编辑技术敲除和等抑制性受体，来改善细胞的抗肿瘤活性，。已证实，敲除的细胞能明显抵抗来自肿瘤细胞的抑制，更有效地清除荷瘤小鼠的肿瘤。溶瘤病毒溶瘤病毒，通过感染癌细胞，引起病毒性细胞病变并诱发宿主抗肿瘤免疫反应，从而选择性感染和杀死癌细胞。目前，表者将抑制性细胞因子受体的胞外段与活化性细胞因子受体的胞内段融合，将抑制性信号转化为活化性信号，以增强细胞功效。研究者将受体的胞外段与或受体的胞内段嵌合，当其与肿瘤微环境中的结合后可产生模拟或受体的活性信号，将其与共同装载在细胞上，可将肿瘤介导的内抑制性信号转化为细胞活化信号，。

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