1、失大量的罗氟司特成品，因此考虑采用单溶剂来纯化罗氟司特粗品。对罗氟司特进行溶解度试验时发现，其在乙醇中的溶解度与温度成正相关，因此尝试使用乙醇作为重结晶溶剂。试验结果表明，将罗氟司特粗品溶于乙醇中，加热至回流，自然冷却得到的罗氟司特精品纯度在以上，且晶体晶型稳定，具有良好的溶出度。故本研究选用乙醇为重结晶溶剂。二罗氟司特合成路线所选合成路线经优化后，最终确定的工艺路线如。注，结晶条件，结晶条件万方数据三罗氟司特的化学结构确证供试品为根据所设计的合成路线合成，批号对照品批号。性状供试品为白色至类白色晶体无臭在水盐酸中几乎不溶，乙醇中微溶，甲醇中略溶，二氯甲烷中溶解，丙酮中易溶熔点为。高效液相色谱采用色谱法，以磷酸盐缓冲溶液乙腈为流动相梯度洗脱，流速为，色谱柱为，得色谱图。供试品与对照品出峰。

2、疗方面主要有糖皮质激素类药物受体激动剂抗胆碱能药物茶碱类药物及选择性磷酸二酯酶抑制剂，下面对各类药物做简单介绍长效肾上腺素能受体激动剂受体是治疗的主要靶点之。该类药物主要有噻托溴铵茚达特罗异丙托溴铵等，其作用机制是通过与呼吸道的受体结合，使环腺苷酸活化，进而减少游离钙离子，从而缓解急性加重次数。适用于中至重度的患者，患者肺功能及生活质量得到显著改善，且不会增加因呼吸系统疾病引起的死亡率，但长期使用会掩盖气道炎症，从而使病情加万方数据重。糖皮质激素类药物类药物糖皮质激素受体是类药物的作用靶点，该类药物主要有氟替卡松布地奈德等，其通过免疫抑制和抗炎来发挥作用，能够从根本上治疗，减少发作频次，改善肺功能。类药物适用于慢性支气管哮喘的长期治疗，对治疗也具有定作用，临床上常采用类药物与联合使用来延。

3、应条件，产率为。物料配比温度时间对烷基化反应产率的影响编号羟基二氟甲氧基苯甲醛溴甲基环丙烷温度时间产率氧化反应文献中使用的氧化剂大多为亚氯酸钠次氯酸钠双氧水等，存在反应非常剧烈，条件不易控制，后处理困难等缺点，不适宜于工业化生产。本研究采用常用的高锰酸钾作为氧化剂，该方法条件温和易操作，且生成的二氧万方数据化锰可回收利用，大大降低了工业生产风险及成本。酰胺化反应氯化亚砜是酰胺化反应极为经典的酰化剂，其常用的缚酸剂为氢化钠叔丁醇钾氢氧化钠等，其中叔丁醇钾的反应条件要求绝对无水环境，条件苛刻，而试剂氢化钠又易潮解，对于贮存条件要求严格。本研究使用氢氧化钠为缚酸剂，价廉易得，操作方便，产率高，适合工业化生产。罗氟司特纯化文献中提及的结晶溶剂为乙醇异丙醇或二者联合使用，重结晶步骤繁琐，且过程中会。

4、中吸烟为主要影响因素。在病理上以肺气肿小气道的炎症及重构和肺血管重构为主要特征，炎症细胞平滑肌细胞及免疫细胞参与了的这些发病过程。据世界卫生组织统计，全球约有亿以上的中至重度患者，年约三百万人因死亡，占全球各类疾病死亡原因的。至年，可能成为全世界第大致死性疾病。在中国，岁以上人群中患病率为，急性加重住院患者平均住院费用为元人次，该病严重影响患者的生活质量，并给患者带来了沉重的经济负担。使肺功能减退加速疾病进展生活质量和健康状况下降死亡率增加并给患者带来极大的经济负担。现有治疗药物虽能够在短期内改善肺功能降低急性加重出现的频次，但并不能改变患者肺功能下降的趋势，也无法降低死亡率。至今尚无药物能够有效地减缓肺功能的下降及降低的死亡率，因此，急需开发新药来改善该疾病的状况。类药物简介目前药物治。

5、，对设备和操作人员的要求较低，反应的选择性良好，基本不存在其他竞争性反应，有利于产品的质量控制且羟基二氟甲氧基苯甲醛为工艺成熟的化学品，价廉易得。在考虑原料价格反应收率操作难度产品质量的情况下，本研究确定采用以羟基二氟甲氧基苯甲醛为原料，经三步反应来合成罗氟司特。最佳反应条件的探讨万方数据参照等的合成方法，经过烷基化氧化酰胺化三步反应来制备罗氟司特，并对反应物投料比催化剂种类及用量反应温度后处理等参数进行优化，以期提高反应收率，简化操作步骤。烷基化反应采用中反应条件，考察了不同物料配比温度及时间对该步反应产率的影响。结果表明，当采用当量的溴甲基环丙烷，搅拌的反应条件时，产率最高，但采用当量的溴甲基环丙烷与当量时产率基本相同，考虑到工业化成本的要求，最终确定选用当量的溴甲基环丙烷，搅拌的反。

6、时间致，样品纯度为，样品出峰时间为分钟。质谱试验数据在正离子扫描低分辨电子轰击源质谱图中，主要离子峰为，其中为分子离子峰，氯原子同位素峰为和，较为稳定的苯甲酰基离子碎片为谱图中的基峰。图谱解析根据罗氟司特分子结构，推测其可能的裂解途径。万方数据核磁共振谱试验数据将罗氟司特分子中原子编号，并将试验中所得氢谱及碳谱数据与文献报道数据进行比较，结果见下表。罗氟司特碳谱及氢谱数据位置编号实验数据文献数据实验数据文献数据万方数据数据解析谱中，谱中，吸收峰归属于。原子标号为号碳原子为苯基，谱中化学位移为的三个碳原子分属号碳原子，而化学位移为的三个碳原子分属号碳原子。其中对应的氢原子的化学位移分别为和，这是两个相关的氢原子，遵循裂分模式，耦合常数，号碳原子对应的氢原子化学位移为，为单峰。谱中化学位移为。

7、缓的进展，但长期使用类药物可能会引起儿童生长发育迟缓髓部骨折骨质疏松等不良反应。抗胆碱能药物该类药物主要包括格隆溴铵阿地溴铵等，其作用机制是通过阻断节后迷走神经通路，使迷走神经兴奋性降低，舒张支气管，减少痰液分泌，运动耐受改善，发作频率降低。临床上用于及类药物的补充治疗，具有疗效明显不良反应少的优点，但长期使用可能会引起异动症精神错乱记忆障碍等副作用。茶碱类药物常用的有氨茶碱多索茶碱等，是种非选择性的弱抑制药，可使心输出量增大，肺部循环阻力减弱，呼吸肌功能好转，且具有定的抗炎作用，用于较为严重的患者及对短效支气管扩张剂效果不佳的患者。年全球创议建议在没有其他支气管扩张药或其他支气管扩张药无效时使用茶碱治疗。虽然茶碱能有效地扩张支气管，但由于其严重的副反应较低的治疗效果以及潜在的药物相互作。

8、模拟工业化生产的条件下进行中试放大的研究，验证原工艺的可行性，修改和完善原工艺路线中的反应条件，研究工业化生产所需的设备型号及车间布置，为工业化生产提供相关工艺参数等。试剂和仪器试剂中试放大中所用到的原料及试剂如所示。工艺放大所需试剂名称规格来源羟基二氟甲氧基苯甲醛分析纯北京依特能化学科技有限公司溴甲基环丙烷分析纯北京依特能化学科技有限公司，二氯胺基吡啶分析纯北京依特能化学科技有限公司碳酸钾分析纯北京化工厂碘化钾分析纯天津市北辰方正试剂厂高锰酸钾分析纯国药集团化学科技有限公司亚硫酸氢钠分析纯北京化工厂氯化亚砜分析纯天津市福晨化学试剂厂氢氧化钠分析纯北京化工厂甲苯分析纯北京化工厂乙酸乙酯分析纯北京化工厂，二甲基甲酰胺分析纯天津达森化工产品销售有限公司丙酮分析纯北京化工厂无水乙醇分析纯北京市。

9、用，使其应用受到了限制。磷酸二酯酶抑制药抑制药是现今研究最为广泛的抗呼吸道炎症药物之，包括罗氟司特替托司特等。主要在淋巴细胞中性粒细胞巨噬细胞和纤维母细胞等细胞中表达，这些细胞在病理过程当中起重要作用。抑制药可抑制细胞内的降解，减轻炎症反应。已进入临床试验的第代选择性抑制药由于明显的胃肠道不良反应已停止研究。而西洛司特罗氟司特等属于第代选择性抑制药，但由于分布于免疫和炎症细胞，在亚型中具有最强的致炎作用，是抑制剂发挥抗炎作用的主要万方数据靶点而则主要分布在中枢神经，与该类抑制应步骤，且原料羟基二氟甲氧基苯甲醛价格低廉，较易购买，且反应过程步骤简短，不涉及高压等苛刻条件，操作方便，适合工业生产。综上分析，以羟基二氟甲氧基苯甲醛为原料，后续所涉及的反应均为常规反应，反应条件较为温和，步骤简短。

10、因略移向低波数方向，吸收峰分别为酰胺的ⅠⅡⅢ和Ⅳ三个特征吸收谱带吸收峰为苯基和吡啶基的伸缩振动，吸收峰为苯环和吡啶环骨架的，伸缩振动吸收峰分别为三取代苯基和吡啶基的面外弯曲振动吸收峰为环丙基亚甲基和次甲基的伸缩振动吸收峰，吸收峰为环丙基亚甲基和次甲基的弯曲振动和为相应的的伸缩振动吸收峰为二氟甲氧基的伸缩振动吸收峰为吡啶基的氯取代的伸缩振动吸收峰。万方数据综合解析供试品的外观溶解度及熔点均与文献报道致出峰时间及紫外吸收与标准品致质谱中分子离子峰为，与罗氟司特的分子量符合，各主要碎片峰都有合理解释氢谱及碳谱中各吸收峰均有合理解释，且与文献报道相吻合红外光谱中各吸收峰均符合罗氟司特结构特征，推断所合成化合物为罗氟司特。万方数据第二章罗氟司特原料药的中试放大研究在实验室小规模合成路线打通后，可在。

11、通广精细化工有限公司浓盐酸分析纯北京化工厂氯化钠分析纯北京化工厂仪器万方数据分类号密级编号硕硕士士学学位位论论文文罗氟司特的合成及质量标准研究年月研究生姓名闫文娜指导教师姓名职称郑兴教授陈艳明高工学科专业名称药理学研究方向天然药物的分离结构修饰及合成研究万方数据南华大学学位论文原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南华大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。作者签名年月日南华大学学位论文版权使用授权书本学位论文是本人在南华大学攻。

12、吸收峰分属两个亚甲基的个氢原子，由于环丙基刚性结构的原因，并且亚甲基上的两个氢分处于平面的上下方，导致该两组氢分别裂分为两组多重峰同样由于环丙基的张力的原因，导致和号碳原子的化学位移移向高场，在处出峰。化学位移为的吸收峰归属于次甲基的氢原子，受到相互耦合裂分为多重峰。万方数据受电负性较大的氧原子的影响，化学位移移向高场，碳谱出峰在，氢谱在出峰，且受邻近次甲基的影响裂分为二重峰。谱中处的三个单峰明显相关，归属于二氟甲基，受两个氟原子的耦合作用，裂分为三重峰，耦合常数也可证实是典型的氟甲基取代基谱中的化学位移为，也是由于氟原子的影响而三裂分，耦合常数。红外吸收光谱称取供试品约，加入干燥的溴化钾粉末约，研磨三次，每次分钟，在下压片，测定红外光谱。图谱解析图谱中为酰胺的活泼氢的吸收峰，因缔合的原。

参考资料：

[1]绘本故事：讨厌的肥猫（优） 编号18060（第21页，发表于2022-06-24）

[2]绘本故事：讨厌的肥猫（优） 编号18060（第21页，发表于2022-06-24）

[3]绘本故事：讨厌的肥猫（优） 编号18060（第21页，发表于2022-06-24）

[4]绘本故事：讨厌的肥猫（优） 编号18060（第21页，发表于2022-06-24）

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[6]绘本故事：我变成一只喷火龙了（优） 编号18060（第26页，发表于2022-06-24）

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[9]绘本故事：我变成一只喷火龙了（优） 编号18060（第26页，发表于2022-06-24）

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[11]绘本故事：我变成一只喷火龙了（优） 编号250（第26页，发表于2022-06-24）

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[16]绘本故事：我的幸运一天（优） 编号18060（第19页，发表于2022-06-24）

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[18]绘本故事：我的幸运一天（优） 编号18060（第19页，发表于2022-06-24）

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